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Präoperative CRT mit Capecitabin ± Temozolomid bei Patienten mit LARC

6. September 2023 aktualisiert von: Yong Sang Hong, Asan Medical Center

Präoperative Radiochemotherapie mit Capecitabin mit oder ohne Temozolomid bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom; Eine prospektive randomisierte Phase-2-Studie, stratifiziert nach MGMT-Status (O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase).

Dies ist eine prospektive Biomarker-stratifizierte, randomisierte Phase-II-Studie zur präoperativen CRT mit Temozolomid plus Capecitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom.

Der primäre Endpunkt sind pathologische vollständige Ansprechraten, definiert als vollständige Regression des Primärtumors.

Für jede Kohorte von hypermethylierter MGMT versus unmethylierter MGMT werden die Patienten randomisiert (Verhältnis 1:1 für jeden Arm) in die Arme präoperative CRT mit Capecitabin oder präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin. Gemäß den früheren Ergebnissen der Phase I wird der MGMT-hypermethylierte Arm auf 70 % aller Patienten geschätzt, und die angestrebte vollständige pathologische Ansprechrate wurde mit 35 % in dieser Population angenommen, wenn sie mit präoperativer CRT mit Temozolomid und Capecitabin behandelt wurde (15 % in der Standardbehandlung). Arm oder solche mit unmethyliertem MGMT). Der Prüfarzt möchte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom die Überlegenheit in Bezug auf das pathologische vollständige Ansprechen nachweisen, wenn es mit präoperativer CRT mit Temozolomid plus Capecitabin behandelt wird, und die prädiktive Rolle des MGMT-Status validieren

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die präoperative Radiochemotherapie (CRT) mit Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil oder Capecitabin) gilt heute als Standardbehandlungsoption bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, resezierbarem Rektumkarzinom, und pathologische Ansprechraten und Tumorregressionsgrade nach präoperativer CRT haben sich als wichtige Prognosefaktoren erwiesen Überlebensergebnisse.

Mehrere Studien zur präoperativen CRT mit Fluorpyrimidinen plus anderen Wirkstoffen wie Oxaliplatin, Irinotecan, Cetuximab und Bevacizumab wurden durchgeführt, um die pathologischen Ansprechraten zu verbessern; sie zeigten jedoch keine verbesserten Ergebnisse im Vergleich zu denen mit Fluorpyrimidin allein.

Daher ist Fluoropyrimidin allein eine chemotherapeutische Standardstrategie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, resezierbarem Rektumkarzinom, die gegenwärtig mit präoperativer CRT behandelt werden.

Temozolomid ist ein orales Alkylierungsmittel und hat sich bei Patienten mit Glioblastom oder hochgradigem anaplastischem Gliom als wirksam erwiesen, wenn es mit gleichzeitiger Strahlentherapie entweder als adjuvante oder rezidivierende Behandlung verabreicht wird.

Es ist bekannt, dass Temozolomid die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), eines der DNA-Reparaturenzyme, abbaut, und neuere Studien haben gezeigt, dass das MGMT-Gen-Silencing (geringere Expression durch Immunhistochemie oder Hypermethylierung durch methylierungsspezifische PCR) einen prädiktiven Marker darstellt besseres Ansprechen auf CRT mit Temozolomid bei Patienten mit Glioblastom und hochgradigem anaplastischem Gliom.

Es ist bekannt, dass die Stummschaltung von MGMT durch Promotor-Hypermethylierung den kolorektalen Karzinogeneseweg durch die Assoziation mit KRAS-Mutation und niedrigem CIMP (CpG-Insel-Methylierungsphänotyp) und Mikrosatelliteninstabilität umfasst. Es gibt Hinweise darauf, dass die Hypermethylierung des MGMT-Promotors als prädiktiver Faktor für ein geringes Rezidiv bei Darmkrebspatienten mit adjuvanter oraler Fluoropyrimidin-Chemotherapie nach einer kurativen Operation und auch als prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf die Behandlung mit Temozolomid bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom eine Rolle spielt.

Daher ist die Kombinationschemotherapie von Temozolomid plus Capecitabin bei Patienten mit Rektumkarzinom, die mit einer präoperativen CRT behandelt werden, aus folgenden Gründen lohnenswert, insbesondere bei Patienten mit stummgeschaltetem MGMT-Gen untersucht zu werden:

  1. die Rolle von Temozolomid ist gut etabliert,
  2. Das MGMT-Gen-Silencing ist mit der kolorektalen Karzinogenese assoziiert und könnte als prädiktiver Biomarker fungieren; Und
  3. Die Zugabe von Temozolomid kann während der präoperativen CRT mit Capecitabin bei Patienten mit Rektumkarzinom synergistisch sein.

Prüfärzte haben eine Phase-I-Studie zur präoperativen CRT mit Temozolomid plus Capecitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom durchgeführt, und die Ergebnisse dieser Studie wurden veröffentlicht. Die empfohlene Dosis von Temozolomid wurde auf 75 mg/m2 einmal täglich in Kombination mit einer präoperativen Standardtherapie festgelegt CRT mit Capecitabin, es traten keine unerwünschten Ereignisse 4. Grades auf und die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Eine MGMT-Hypermethylierung wurde bei 72 % der Patienten mit Rektumkarzinom (16/22) gefunden, und die pathologischen Raten des vollständigen Ansprechens betrugen 37,5 % (6/16) bei Patienten mit hypermethylierter MGMT gegenüber 16,7 % bei Patienten mit unmethylierter MGMT.

Auf der Grundlage früherer Studienergebnisse kam der Prüfarzt zu dem Schluss, dass eine präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut vertragen wird und insbesondere bei Patienten mit MGMT-Gen-Stummschaltung einer Untersuchung wert ist.

Der Prüfarzt plante eine prospektive, Biomarker-stratifizierte, randomisierte Phase-II-Studie zur präoperativen CRT mit Temozolomid plus Capecitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, um zu zeigen, dass die Zugabe von Temozolomid zur konventionellen präoperativen CRT die pathologischen Reaktionen bei Patienten mit hypermethylierter MGMT verstärken könnte.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

64

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

20 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Um für die Aufnahme in Frage zu kommen, muss jeder Patient jedes der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Rektums
    2. Tumor innerhalb von 12 cm vom Analrand entfernt
    3. Klinisches Stadium von cT3-4Nany (cStadium II) oder cTanyN1-2 (cStadium III) durch rektale MRT
    4. Verfügbare Tumorproben für die methylierungsspezifische PCR (MSP) zur Untersuchung der MGMT-Hypermethylierung
    5. Männlich oder weiblich im Alter von über 20 Jahren
    6. Gehfähig sein und einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben.
    7. Keine vorherige systemische Behandlung (Chemotherapie, Immuntherapie) oder Strahlentherapie

    8. Angemessene wichtige Organfunktionen wie folgt:

      Hämatopoetische Funktion: ANC 1.500/mm3, Thrombozyten 100.000/mm3 Leberfunktion: Serumbilirubin 2,0 mg/dl, AST/ALT-Spiegel 2,5 x UNL Nierenfunktion: Serumkreatinin UNL oder Cockroft-Kreatinin-Clearance 50 ml/min

    9. Seien Sie bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
    10. Geben Sie vor studienspezifischen Screeningverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung ab, mit der Maßgabe, dass der Patient das Recht hat, die Studie jederzeit unbeschadet abzubrechen.

Ausschlusskriterien:

- Patienten werden aus einem der folgenden Gründe von der Studie ausgeschlossen:

  1. Histologie außer Adenokarzinom oder Tumor, der aus einer entzündlichen Darmerkrankung entsteht
  2. Unzureichende Tumorprobe für MGMT MSP
  3. Jeglicher Hinweis auf systemische Metastasen
  4. nicht resezierter synchroner Dickdarmkrebs; endoskopisch resezierter synchroner Dickdarmkrebs von pTis oder pT1 ist zulässig
  5. Probanden, die aufgrund von aktuellen oder drohenden Darmverschlüssen nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken, aber eine Bypass-Operation (Kolostomie oder Ileostomie) vor der Studienbehandlung erlaubt sind

  6. Unkontrollierte oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung:

    • Herzkrankheit der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
    • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
    • Vorgeschichte einer signifikanten ventrikulären Arrhythmie, die eine Medikation mit Antiarrhythmika erfordert, oder einer signifikanten Anomalie des Reizleitungssystems.
  7. Schwerwiegende gleichzeitige Infektion oder nicht maligne Erkrankung, die unkontrolliert ist oder deren Kontrolle durch Komplikationen der Studientherapie gefährdet sein könnte.
  8. Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer geheiltem nicht-melanomatösem Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder papillärem Schilddrüsenkarzinom.
  9. Organallografts, die eine immunsuppressive Therapie erfordern.
  10. Psychiatrische Störung oder unkontrollierter Krampfanfall, der eine Compliance ausschließen würde.
  11. Schwangere, stillende Frauen oder Patienten im gebärfähigen Alter ohne Verhütung.
  12. Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit 5-FU interagieren, wie Flucytosin, Phenytoin oder Warfarin et al.
  13. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
  14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Studienmedikation.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: MGMT hypermethylierte Kohorte A
MGMT-hypermethylierte Kohorten-A-Patienten werden randomisiert in die präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin-Armen eingeteilt. (n=86)
Arzneimittel: Capecitabin plus Temozolomid VS Capecitabin

Für jede Kohorte von hypermethylierter MGMT versus unmethylierter MGMT werden die Patienten randomisiert (Verhältnis 1:1 für jeden Arm) in die Arme präoperative CRT mit Capecitabin oder präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin.

Chemotherapie während der präoperativen Radiochemotherapie:

Capecitabin und Temozolomid werden während der Strahlentherapie mit Medikamentenpausen (Wochenendpause) verabreicht.

Dosierung: Capecitabin 825 mg/m2 zweimal täglich, Temozolomid 75 mg/m2/Tag

Andere Namen:
  • Xeloda
  • Temoram
Aktiver Komparator: MGMT hypermethylierte Kohorte B
MGMT-hypermethylierte B-Kohortenpatienten werden randomisiert einer präoperativen CRT mit Capecitabin-Armen zugeteilt. (n=86)
Arzneimittel: Capecitabin plus Temozolomid VS Capecitabin

Für jede Kohorte von hypermethylierter MGMT versus unmethylierter MGMT werden die Patienten randomisiert (Verhältnis 1:1 für jeden Arm) in die Arme präoperative CRT mit Capecitabin oder präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin.

Chemotherapie während der präoperativen Radiochemotherapie:

Capecitabin und Temozolomid werden während der Strahlentherapie mit Medikamentenpausen (Wochenendpause) verabreicht.

Dosierung: Capecitabin 825 mg/m2 zweimal täglich, Temozolomid 75 mg/m2/Tag

Andere Namen:
  • Xeloda
  • Temoram
Aktiver Komparator: MGMT unmethylierte Kohorte A
MGMT-unmethylierte A-Patienten werden randomisiert in die präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin-Armen eingeteilt. (n=37)
Arzneimittel: Capecitabin plus Temozolomid VS Capecitabin

Für jede Kohorte von hypermethylierter MGMT versus unmethylierter MGMT werden die Patienten randomisiert (Verhältnis 1:1 für jeden Arm) in die Arme präoperative CRT mit Capecitabin oder präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin.

Chemotherapie während der präoperativen Radiochemotherapie:

Capecitabin und Temozolomid werden während der Strahlentherapie mit Medikamentenpausen (Wochenendpause) verabreicht.

Dosierung: Capecitabin 825 mg/m2 zweimal täglich, Temozolomid 75 mg/m2/Tag

Andere Namen:
  • Xeloda
  • Temoram
Aktiver Komparator: MGMT unmethylierte Kohorte B

MGMT-unmethylierte B-Patienten werden randomisiert einer präoperativen CRT mit Capecitabin-Armen zugeteilt.

(n=37)
Arzneimittel: Capecitabin plus Temozolomid VS Capecitabin

Für jede Kohorte von hypermethylierter MGMT versus unmethylierter MGMT werden die Patienten randomisiert (Verhältnis 1:1 für jeden Arm) in die Arme präoperative CRT mit Capecitabin oder präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin.

Chemotherapie während der präoperativen Radiochemotherapie:

Capecitabin und Temozolomid werden während der Strahlentherapie mit Medikamentenpausen (Wochenendpause) verabreicht.

Dosierung: Capecitabin 825 mg/m2 zweimal täglich, Temozolomid 75 mg/m2/Tag

Andere Namen:
  • Xeloda
  • Temoram

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pathologische vollständige Ansprechrate (Pathologisches Staging und Grad der Tumorregression.)
Zeitfenster: 6 Wochen (maximal 7 Wochen)
Die Operation erfolgt nach Abschluss der CRT
6 Wochen (maximal 7 Wochen)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Asan Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

30. November 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

2. Februar 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

2. Februar 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. Mai 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Mai 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

17. Mai 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. September 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. September 2023

Zuletzt verifiziert

1. September 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • TemoCap2

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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