Předoperační CRT s kapecitabinem ± temozolomidem u pacientů s LARC

Předoperační chemoradiace (CRT) s fluoropyrimidinem (5-fluorouracil nebo kapecitabin) je nyní považována za standardní léčebnou možnost u pacientů s lokálně pokročilým resekabilním karcinomem rekta a míra patologické odpovědi a stupně regrese tumoru po předoperační CRT se ukázaly být důležitými prognostickými faktory. výsledky přežití.

Ke zlepšení míry patologické odpovědi bylo provedeno několik studií předoperační CRT s fluoropyrimidiny a dalšími látkami, jako je oxaliplatina, irinotekan, cetuximab a bevacizumab; avšak neprokázaly lepší výsledky ve srovnání s výsledky se samotným fluoropyrimidinem.

Fluorpyrimidin samotný je tedy standardní chemoterapeutickou strategií u pacientů s lokálně pokročilým resekabilním karcinomem rekta, kteří budou v současnosti léčeni předoperační CRT.

Temozolomid je perorální alkylační činidlo a bylo prokázáno, že je účinný u pacientů s glioblastomem nebo anaplastickým gliomem vysokého stupně, pokud je podáván se současnou radioterapií buď jako adjuvantní nebo recidivující.

Je známo, že temozolomid vyčerpává O6-methylguanin DNA methyltransferázu (MGMT), což je jeden z enzymů opravujících DNA, a nedávné studie ukázaly, že umlčování genu MGMT (nižší exprese imunohistochemií nebo hypermethylace pomocí methylačně specifické PCR) hrálo prediktivní marker lepších odpovědí na CRT s temozolomidem u pacientů s glioblastomem a anaplastickým gliomem vysokého stupně.

Je známo, že umlčení MGMT hypermethylací promotoru zahrnuje dráhu kolorektální karcinogeneze asociací s mutací KRAS a nízkým CIMP (fenotyp metylace ostrova CpG) a mikrosatelitní nestabilitou. Existují domněnky, že hypermetylace promotoru MGMT hrála roli jako prediktivní faktor nízké recidivy u pacientů s kolorektálním karcinomem s adjuvantní perorální fluoropyrimidinovou chemoterapií po kurativní operaci a také jako prediktivní faktor pro léčebnou odpověď temozolomidu u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.

Kombinovaná chemoterapie temozolomidem a kapecitabinem u pacientů s rakovinou rekta, kteří jsou léčeni předoperační CRT, si proto zaslouží prozkoumání zejména u pacientů s umlčeným genem MGMT z následujících důvodů;

1. role temozolomidu byla dobře stanovena,
2. Umlčování genu MGMT je spojeno s kolorektální karcinogenezí a může působit jako prediktivní biomarker; a
3. přidání temozolomidu může být synergické během předoperační CRT s kapecitabinem u pacientů s rakovinou rekta.

Zkoušející provedli studii fáze I předoperační CRT s temozolomidem plus kapecitabinem u pacienta s lokálně pokročilým karcinomem rekta a výsledky této studie byly publikovány Doporučená dávka temozolomidu byla stanovena jako 75 mg/m2 jednou denně v kombinaci se standardní předoperační CRT s kapecitabinem se nevyskytly žádné nežádoucí účinky 4. stupně a léčba byla obecně dobře tolerována. Hypermetylace MGMT byla nalezena u 72 % pacientů s rakovinou konečníku (16/22) a míra patologických kompletních odpovědí byla 37,5 % (6/16) u pacientů s hypermetylovaným MGMT oproti 16,7 % u pacientů s nemetylovaným MGMT.

Na základě výsledků předchozí studie zkoušející dospěl k závěru, že předoperační CRT s temozolomidem a kapecitabinem je dobře snášena bez jakýchkoliv pozoruhodných nežádoucích účinků a je hodna prozkoumání zejména u pacientů s umlčením genu MGMT.

Zkoušející naplánoval prospektivní, biomarkerově stratifikovanou, randomizovanou studii fáze II předoperační CRT s temozolomidem plus kapecitabinem u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta, aby prokázal, že přidání temozolomidu do konvenční předoperační CRT může zvýšit patologické odpovědi u pacientů s hypermetylovanou MGMT.