Preoperativ CRT med Capecitabin ± Temozolomid hos patienter med LARC

Preoperativ kemoradiation (CRT) med fluoropyrimidin (5-fluorouracil eller capecitabin) betraktas nu som ett standardbehandlingsalternativ hos patienter med lokalt avancerad resektabel rektalcancer och patologiska svarsfrekvenser och tumörregressionsgrader efter att preoperativ CRT har visat sig vara viktiga prognostiska faktorer för överlevnadsresultat.

Flera studier av preoperativ CRT med fluoropyrimidiner plus andra medel, såsom oxaliplatin, irinotekan, cetuximab och bevacizumab, har utförts för att förbättra patologiska svarsfrekvenser; de har dock misslyckats med att visa förbättrade resultat jämfört med de med enbart fluoropyrimidin.

Således är enbart fluoropyrimidin en standard kemoterapeutisk strategi hos patienter med lokalt avancerad resektabel rektalcancer som för närvarande kommer att behandlas med preoperativ CRT.

Temozolomide är ett oralt alkylerande medel och har visat sig vara effektivt hos patienter med glioblastom eller höggradigt anaplastiskt gliom när det administreras med samtidig strålbehandling, antingen som adjuvant eller återkommande inställningar.

Temozolomid har varit känt för att tömma O6-metylguanin DNA-metyltransferas (MGMT), som är ett av DNA-reparationsenzymerna, och nyare studier har visat att MGMT-gentystnad (lägre uttryck genom immunhistokemi eller hypermetylering genom metyleringsspecifik PCR) spelade en prediktiv markör av bättre svar på CRT med temozolomid hos patienter med glioblastom och höggradigt anaplastiskt gliom.

Tystnad av MGMT genom promotorhypermetylering har varit känt för att involvera kolorektal karcinogenesväg genom association med KRAS-mutation och låg-CIMP (CpG-ömetyleringsfenotyp) och mikrosatellitinstabilitet. Det har förekommit förslag om att MGMT-promotorhypermetylering spelade en roll som en prediktiv faktor för lågt återfall hos patienter med kolorektalcancer med adjuvant oral fluoropyrimidinkemoterapi efter botande kirurgi, och även som en prediktiv faktor för behandlingssvar från temozolomid hos patienter med metastaserad kolorektal cancer.

Därför är kombinationskemoterapi av temozolomid plus capecitabin för patienter med ändtarmscancer, när de behandlas med preoperativ CRT, värda att undersökas, särskilt i de som har tystad MGMT-gen som följande skäl;

1. temozolomids roll har väl etablerats,
2. MGMT-gentystnad är associerad med kolorektal karcinogenes och kan fungera som en prediktiv biomarkör; och
3. tillägget av temozolomid kan vara synergistiskt under preoperativ CRT med capecitabin för patienter med rektalcancer.

Utredare har utfört en fas I-studie av preoperativ CRT med temozolomid plus capecitabin hos patienter med lokalt avancerad rektalcancer, och resultaten av denna studie har publicerats. Den rekommenderade dosen av temozolomid bestämdes till 75 mg/m2 en gång dagligen i kombination med standard preoperativ CRT med capecitabin, det fanns inga grad 4 biverkningar och behandlingen tolererades i allmänhet väl. MGMT-hypermetylering hittades hos 72 % av patienter med ändtarmscancer (16/22), och de patologiska fullständiga svarsfrekvenserna var 37,5 % (6/16) hos patienter med hypermetylerad MGMT jämfört med 16,7 % hos de med ometylerad MGMT.

På grundval av tidigare försöksresultat drog utredaren slutsatsen att preoperativ CRT med temozolomid plus capecitabin tolereras väl utan några anmärkningsvärda biverkningar, och är värd att undersökas särskilt i de som har MGMT-gentystnad.

Utredaren planerade en prospektiv, biomarkörstratifierad, randomiserad fas II-studie av preoperativ CRT med temozolomid plus capecitabin hos patienter med lokalt avancerad ändtarmscancer för att visa att tillägget av temozolomid i den konventionella preoperativa CRT-en kan förbättra de patologiska svaren hos de som har hypermetylerad MGMT.