Præoperativ CRT med Capecitabin ± Temozolomid hos patienter med LARC

Præoperativ kemoradiation (CRT) med fluoropyrimidin (5-fluorouracil eller capecitabin) betragtes nu som en standardbehandlingsmulighed hos patienter med lokalt fremskreden resektabel rektalcancer og patologiske responsrater og tumorregressionsgrader efter præoperativ CRT har vist sig at være vigtige prognostiske faktorer for overlevelsesresultater.

Adskillige undersøgelser af præoperativ CRT med fluoropyrimidiner plus andre midler, såsom oxaliplatin, irinotecan, cetuximab og bevacizumab, er blevet udført for at forbedre patologiske responsrater; dog har de ikke vist forbedrede resultater sammenlignet med dem med fluoropyrimidin alene.

Fluorpyrimidin alene er således en standard kemoterapeutisk strategi hos patienter med lokalt fremskreden resektabel rektalcancer, som på nuværende tidspunkt vil blive behandlet med præoperativ CRT.

Temozolomid er et oralt alkylerende middel og har vist sig at være effektivt hos patienter med glioblastom eller højgradigt anaplastisk gliom, når det administreres med samtidig strålebehandling, enten som adjuverende eller tilbagevendende indstillinger.

Temozolomid har været kendt for at udtømme O6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT), som er et af DNA-reparationsenzymer, og nyere undersøgelser har vist, at MGMT-gendæmpning (lavere ekspression ved immunhistokemi eller hypermethylering ved methyleringsspecifik PCR) spillede en forudsigende markør. af bedre respons på CRT med temozolomid hos patienter med glioblastom og højgradigt anaplastisk gliom.

Silencing af MGMT ved promotorhypermethylering har været kendt for at involvere kolorektal carcinogenesevej ved association med KRAS-mutation og lav-CIMP (CpG-ø-methyleringsfænotype) og mikrosatellit-ustabilitet. Der har været forslag om, at MGMT-promotorhypermethylering spillede en rolle som en prædiktiv faktor for lavt tilbagefald hos patienter med kolorektal cancer med adjuverende oral fluoropyrimidin-kemoterapi efter helbredende kirurgi, og også som en forudsigelig faktor for behandlingsrespons fra temozolomid hos patienter med metastatisk kolorektal cancer.

Derfor er kombinationskemoterapi af temozolomid plus capecitabin til endetarmskræftpatienter, når de behandles med præoperativ CRT, værdig til at blive undersøgt, især hos dem, der rummer et tavset MGMT-gen som følgende årsager;

1. temozolomids rolle er veletableret,
2. MGMT-gendæmpning er forbundet med kolorektal carcinogenese og kan fungere som en forudsigelig biomarkør; og
3. tilsætning af temozolomid kan være synergistisk under præoperativ CRT med capecitabin til endetarmskræftpatienter.

Investigator har udført et fase I-studie af præoperativ CRT med temozolomid plus capecitabin hos patienter med lokalt fremskreden rektalcancer, og resultaterne af denne undersøgelse er blevet offentliggjort. Den anbefalede dosis af temozolomid blev bestemt til 75 mg/m2 én gang dagligt i kombination med standard præoperativ CRT med capecitabin var der ingen grad 4 bivirkninger, og behandlingen var generelt godt tolereret. MGMT-hypermethylering blev fundet hos 72 % af patienterne med endetarmskræft (16/22), og de patologiske fuldstændige responsrater var 37,5 % (6/16) hos patienter med hypermethyleret MGMT versus 16,7 % hos dem med umethyleret MGMT.

På grundlag af tidligere forsøgsresultater konkluderede Investigator, at præoperativ CRT med temozolomid plus capecitabin tolereres godt uden nogen nævneværdig bivirkning og er værd at undersøge, især hos dem, der rummer MGMT-gendæmpning.

Investigator planlagde et prospektivt, biomarkør-stratificeret, randomiseret fase II-studie af præoperativ CRT med temozolomid plus capecitabin hos patienter med lokalt fremskreden rektalcancer for at påvise, at tilsætning af temozolomid i den konventionelle præoperative CRT kan forbedre de patologiske responser hos dem, der huser hypermethyleret MGMT.