CRT preoperatoria con capecitabina ± temozolomide in pazienti con LARC

La chemioradioterapia preoperatoria (CRT) con fluoropirimidina (5-fluorouracile o capecitabina) è ora considerata un'opzione terapeutica standard nei pazienti con carcinoma del retto resecabile localmente avanzato e i tassi di risposta patologica e i gradi di regressione del tumore dopo la CRT preoperatoria si sono dimostrati importanti fattori prognostici per esiti di sopravvivenza.

Sono stati condotti diversi studi sulla CRT preoperatoria con fluoropirimidine più altri agenti, come oxaliplatino, irinotecan, cetuximab e bevacizumab, per migliorare i tassi di risposta patologica; tuttavia, non sono riusciti a mostrare risultati migliori rispetto a quelli con la sola fluoropirimidina.

Pertanto, la sola fluoropirimidina è una strategia chemioterapica standard nei pazienti con carcinoma del retto resecabile localmente avanzato che saranno attualmente trattati con CRT preoperatoria.

La temozolomide è un agente alchilante orale e si è dimostrata efficace nei pazienti con glioblastoma o glioma anaplastico di alto grado quando somministrata con radioterapia concomitante sia come terapia adiuvante che ricorrente.

È noto che la temozolomide esaurisce la O6-metilguanina DNA metiltransferasi (MGMT), che è uno degli enzimi di riparazione del DNA, e studi recenti hanno dimostrato che il silenziamento genico MGMT (espressione inferiore mediante immunoistochimica o ipermetilazione mediante PCR specifica per la metilazione) ha svolto un ruolo predittivo di migliori risposte alla CRT con temozolomide in pazienti con glioblastoma e glioma anaplastico di alto grado.

È noto che il silenziamento di MGMT mediante ipermetilazione del promotore coinvolge la via della carcinogenesi colorettale mediante l'associazione con la mutazione KRAS e il basso CIMP (fenotipo di metilazione dell'isola CpG) e l'instabilità dei microsatelliti. Ci sono stati suggerimenti che l'ipermetilazione del promotore MGMT abbia svolto un ruolo come fattore predittivo di bassa recidiva nei pazienti con carcinoma del colon-retto con chemioterapia orale adiuvante con fluoropirimidina dopo chirurgia curativa, e anche come fattore predittivo per la risposta al trattamento da temozolomide in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Pertanto, la chemioterapia combinata di temozolomide più capecitabina per i pazienti con cancro del retto quando trattati con CRT preoperatoria è degna di essere studiata specialmente in quelli che ospitano il gene MGMT silenziato come i seguenti motivi;

1. il ruolo della temozolomide è stato ben definito,
2. Il silenziamento genico MGMT è associato alla carcinogenesi colorettale e potrebbe fungere da biomarcatore predittivo; E
3. l'aggiunta di temozolomide può essere sinergica durante la CRT preoperatoria con capecitabina per i pazienti con cancro del retto.

Lo sperimentatore ha condotto uno studio di fase I sulla CRT preoperatoria con temozolomide più capecitabina in pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato e i risultati di questo studio sono stati pubblicati CRT con capecitabina, non si sono verificati eventi avversi di grado 4 e il trattamento è stato generalmente ben tollerato. L'ipermetilazione della MGMT è stata riscontrata nel 72% dei pazienti con cancro del retto (16/22) e i tassi di risposta patologica completa erano del 37,5% (6/16) nei pazienti con MGMT ipermetilata rispetto al 16,7% in quelli con MGMT non metilata.

Sulla base dei risultati degli studi precedenti, l'investigatore ha concluso che la CRT preoperatoria con temozolomide più capecitabina è ben tollerata senza alcun evento avverso degno di nota ed è degna di indagine soprattutto in coloro che ospitano il silenziamento genico MGMT.

Il ricercatore ha pianificato uno studio di fase II prospettico, stratificato con biomarcatori, randomizzato, di CRT preoperatoria con temozolomide più capecitabina in pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato per dimostrare che l'aggiunta di temozolomide nella CRT preoperatoria convenzionale potrebbe migliorare le risposte patologiche in coloro che ospitano MGMT ipermetilato.