TRC preoperatoria con capecitabina ± temozolomida en pacientes con LARC

La quimiorradiación preoperatoria (QRT) con fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina) ahora se considera una opción de tratamiento estándar en pacientes con cáncer de recto resecable localmente avanzado y se ha demostrado que las tasas de respuesta patológica y los grados de regresión del tumor después de la QRT preoperatoria son factores pronósticos importantes para resultados de supervivencia.

Se han realizado varios estudios de CRT preoperatoria con fluoropirimidinas más otros agentes, como oxaliplatino, irinotecán, cetuximab y bevacizumab, para mejorar las tasas de respuesta patológica; sin embargo, no han podido mostrar mejores resultados en comparación con aquellos con fluoropirimidina sola.

Por lo tanto, la fluoropirimidina sola es una estrategia quimioterapéutica estándar en pacientes con cáncer de recto resecable localmente avanzado que en la actualidad serán tratados con TRC preoperatoria.

La temozolomida es un agente alquilante oral y se ha demostrado que es eficaz en pacientes con glioblastoma o glioma anaplásico de alto grado cuando se administra con radioterapia concurrente, ya sea como adyuvante o recurrente.

Se sabe que la temozolomida agota la O6-metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT), que es una de las enzimas de reparación del ADN, y estudios recientes han demostrado que el silenciamiento del gen MGMT (menor expresión por inmunohistoquímica o hipermetilación por PCR específica de metilación) jugó un marcador predictivo de mejores respuestas a la TRC con temozolomida en pacientes con glioblastoma y glioma anaplásico de alto grado.

Se sabe que el silenciamiento de MGMT por hipermetilación del promotor implica la vía de carcinogénesis colorrectal por la asociación con mutación KRAS y bajo CIMP (fenotipo de metilación de isla CpG) e inestabilidad de microsatélites. Ha habido sugerencias de que la hipermetilación del promotor de MGMT desempeñó un papel como factor predictivo de baja recurrencia en pacientes con cáncer colorrectal con quimioterapia adyuvante oral con fluoropirimidina después de una cirugía curativa, y también como factor predictivo para la respuesta al tratamiento con temozolomida en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Por lo tanto, vale la pena investigar la quimioterapia combinada de temozolomida más capecitabina para pacientes con cáncer de recto cuando se tratan con TRC preoperatoria, especialmente en aquellos que albergan el gen MGMT silenciado por las siguientes razones;

1. el papel de la temozolomida ha sido bien establecido,
2. El silenciamiento del gen MGMT está asociado con la carcinogénesis colorrectal y podría actuar como un biomarcador predictivo; y
3. la adición de temozolomida puede ser sinérgica durante la TRC preoperatoria con capecitabina para pacientes con cáncer de recto.

El investigador realizó un estudio de fase I de TRC preoperatoria con temozolomida más capecitabina en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado y los resultados de este estudio se publicaron. La dosis recomendada de temozolomida se determinó en 75 mg/m2 una vez al día cuando se combina TRC con capecitabina, no hubo eventos adversos de grado 4 y el tratamiento fue generalmente bien tolerado. Se encontró hipermetilación de MGMT en el 72 % de los pacientes con cáncer de recto (16/22), y las tasas de respuestas patológicas completas fueron del 37,5 % (6/16) en pacientes que albergaban MGMT hipermetilada frente al 16,7 % en aquellos con MGMT no metilada.

Sobre la base de los resultados de ensayos anteriores, el investigador concluyó que la TRC preoperatoria con temozolomida más capecitabina se tolera bien sin ningún evento adverso notable, y es digna de investigación, especialmente en aquellos que albergan el silenciamiento del gen MGMT.

El investigador planeó un estudio de fase II prospectivo, aleatorizado, estratificado por biomarcadores de TRC preoperatoria con temozolomida más capecitabina en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado para demostrar que la adición de temozolomida en la TRC preoperatoria convencional podría mejorar las respuestas patológicas en aquellos que albergan MGMT hipermetilado.