Preoperativ CRT med Capecitabin ± Temozolomid hos pasienter med LARC

Preoperativ kjemoradiasjon (CRT) med fluoropyrimidin (5-fluorouracil eller capecitabin) anses nå som et standard behandlingsalternativ hos pasienter med lokalt avansert resektabel rektalkreft og patologiske responsrater og tumorregresjonsgrader etter at preoperativ CRT har vist seg å være viktige prognostiske faktorer for overlevelsesresultater.

Flere studier av preoperativ CRT med fluoropyrimidiner pluss andre midler, som oxaliplatin, irinotecan, cetuximab og bevacizumab, har blitt utført for å forbedre patologiske responsrater; imidlertid har de ikke klart å vise forbedrede resultater sammenlignet med de med fluoropyrimidin alene.

Således er fluoropyrimidin alene en standard kjemoterapeutisk strategi hos pasienter med lokalt avansert resektabel rektalkreft som for tiden vil bli behandlet med preoperativ CRT.

Temozolomid er et oralt alkylerende middel, og har vist seg å være effektivt hos pasienter med glioblastom eller høygradig anaplastisk gliom når det administreres med samtidig strålebehandling, enten som adjuvant eller tilbakevendende innstillinger.

Temozolomid har vært kjent for å utarme O6-metylguanin-DNA-metyltransferase (MGMT), som er et av DNA-reparasjonsenzymene, og nyere studier har vist at MGMT-gendemping (lavere uttrykk ved immunhistokjemi eller hypermetylering ved metyleringsspesifikk PCR) spilte en prediktiv markør. av bedre respons på CRT med temozolomid hos pasienter med glioblastom og høygradig anaplastisk gliom.

Demping av MGMT ved promotorhypermetylering har vært kjent for å involvere kolorektal karsinogenesevei ved assosiasjon med KRAS-mutasjon og lav-CIMP (CpG-øymetyleringsfenotype), og mikrosatellitt-ustabilitet. Det har vært forslag om at MGMT-promoter-hypermetylering spilte en rolle som en prediktiv faktor for lavt tilbakefall hos pasienter med kolorektalkreft med adjuvant oral fluoropyrimidin-kjemoterapi etter kurativ kirurgi, og også som en prediktiv faktor for behandlingsrespons fra temozolomid hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft.

Derfor er kombinasjonskjemoterapi av temozolomid pluss kapecitabin for endetarmskreftpasienter, når de behandles med preoperativ CRT, verdig å undersøke, spesielt hos de som har et stillegående MGMT-gen som følgende årsaker;

1. rollen til temozolomid er godt etablert,
2. MGMT-gendemping er assosiert med kolorektal karsinogenese og kan fungere som en prediktiv biomarkør; og
3. tilsetning av temozolomid kan være synergistisk under preoperativ CRT med capecitabin for endetarmskreftpasienter.

Utforsker har utført en fase I-studie av preoperativ CRT med temozolomid pluss capecitabin hos pasienter med lokalt avansert rektalkreft, og resultatene av denne studien er publisert. Den anbefalte dosen av temozolomid ble bestemt til 75 mg/m2 én gang daglig i kombinasjon med standard preoperativ CRT med capecitabin, det var ingen grad 4 bivirkninger og behandlingen ble generelt godt tolerert. MGMT-hypermetylering ble funnet hos 72 % av endetarmskreftpasientene (16/22), og de patologiske fullstendige responsratene var 37,5 % (6/16) hos pasienter med hypermetylert MGMT versus 16,7 % hos de med umetylert MGMT.

På grunnlag av tidligere forsøksresultater, konkluderte Investigator at preoperativ CRT med temozolomid pluss capecitabin tolereres godt uten noen nevneverdig uønsket hendelse, og er verdt å undersøke spesielt hos de som har MGMT-gendemping.

Etterforsker planla en prospektiv, biomarkør-stratifisert, randomisert fase II-studie av preoperativ CRT med temozolomid pluss capecitabin hos pasienter med lokalt avansert rektalkreft for å demonstrere tilsetning av temozolomid i den konvensjonelle preoperative CRT-en kan forbedre den patologiske responsen hos de som har hypermetylert MGMT.