LARC患者におけるカペシタビン±テモゾロミドによる術前CRT
局所進行直腸癌患者におけるテモゾロミド併用または非併用のカペシタビンによる術前化学放射線療法。 MGMT（O6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ）ステータスによって層別化された前向き無作為化第2相研究
これは、局所進行直腸癌患者におけるテモゾロミドとカペシタビンによる術前 CRT の前向きバイオマーカー層別無作為化第 II 相研究です。
主要エンドポイントは、原発腫瘍の完全な退縮として定義される病理学的完全奏効率です。
高メチル化 MGMT と非メチル化 MGMT の各コホートについて、患者はカペシタビンを使用する術前 CRT またはテモゾロミドとカペシタビンを使用する術前 CRT アームに無作為に割り付けられます (各アームの比率は 1:1)。 以前のフェーズ I の結果によると、MGMT の高メチル化群は全患者の 70% と推定され、テモゾロミドとカペシタビンによる術前 CRT で治療された場合、この集団における目標の病理学的完全奏効率は 35% と推定されました (標準治療では 15%)。アームまたはメチル化されていない MGMT を持つもの)。 治験責任医師は、局所進行直腸癌患者を対象にテモゾロミドとカペシタビンを併用した術前 CRT で治療した場合の病理学的完全奏効に関して優位性を示し、MGMT 状態の予測的役割を検証したいと考えています。
調査の概要
詳細な説明
フルオロピリミジン (5-フルオロウラシルまたはカペシタビン) による術前化学放射線療法 (CRT) は現在、切除可能な局所進行直腸癌患者の標準治療オプションと見なされており、術前 CRT 後の病理学的奏効率および腫瘍退縮グレードは、患者の重要な予後因子であることが証明されています。生存結果。
フルオロピリミジンとオキサリプラチン、イリノテカン、セツキシマブ、ベバシズマブなどの他の薬剤による術前CRTのいくつかの研究が、病理学的奏効率を改善するために実施されています。ただし、フルオロピリミジン単独と比較して改善された結果を示すことはできませんでした。
したがって、フルオロピリミジン単独は、現在術前CRTで治療される局所進行切除可能直腸癌患者における標準的な化学療法戦略です。
テモゾロミドは経口アルキル化剤であり、アジュバントまたは再発設定として放射線療法と同時に投与された場合、膠芽腫または高悪性度未分化神経膠腫の患者に有効であることが証明されています。
テモゾロミドは、DNA 修復酵素の 1 つである O6-メチルグアニン DNA メチルトランスフェラーゼ (MGMT) を枯渇させることが知られており、最近の研究では、MGMT 遺伝子サイレンシング (免疫組織化学による発現の低下またはメチル化特異的 PCR による過剰メチル化) が予測マーカーとして機能することが示されています。膠芽腫および高悪性度未分化神経膠腫の患者におけるテモゾロミドによるCRTに対するより良い反応の。
プロモーターの過剰メチル化による MGMT のサイレンシングは、KRAS 変異と低 CIMP (CpG アイランド メチル化表現型)、およびマイクロサテライト不安定性との関連による結腸直腸発癌経路に関与することが知られています。 MGMT プロモーターの高メチル化は、治癒手術後に補助経口フルオロピリミジン化学療法を受けた結腸直腸癌患者における低再発の予測因子として、また転移性結腸直腸癌患者におけるテモゾロミドからの治療反応の予測因子としての役割を果たすことが示唆されています。
したがって、術前CRTで治療された直腸癌患者に対するテモゾロミドとカペシタビンの併用化学療法は、特にサイレンシングされたMGMT遺伝子を保有する患者では、次の理由から調査する価値があります。
- テモゾロミドの役割は十分に確立されています。
- MGMT遺伝子サイレンシングは結腸直腸発癌に関連しており、予測バイオマーカーとして機能する可能性があります。と
- テモゾロミドの追加は、直腸癌患者のカペシタビンとの術前 CRT 中に相乗効果をもたらす可能性があります。
治験責任医師は、局所進行直腸癌患者を対象に、テモゾロミドとカペシタビンを併用した術前 CRT の第 I 相研究を実施し、この研究の結果が発表されました。カペシタビンを用いた CRT では、グレード 4 の有害事象はなく、治療は一般的に忍容性が良好でした。 MGMTの高メチル化は、直腸がん患者の72％（16/22）で発見され、病理学的完全奏効率は、高メチル化MGMTを有する患者では37.5％（6/16）であったのに対し、メチル化されていないMGMTの患者では16.7％でした。
以前の試験結果に基づいて、治験責任医師は、テモゾロミドとカペシタビンを併用した術前 CRT は、顕著な有害事象もなく忍容性が良好であり、特に MGMT 遺伝子サイレンシングを抱える患者では調査に値すると結論付けました。
研究者は、従来の術前 CRT へのテモゾロミドの追加が、高メチル化 MGMT を有する患者の病理学的反応を増強する可能性があることを実証するために、局所進行直腸癌患者におけるテモゾロミドとカペシタビンによる術前 CRT の前向き、バイオマーカー層別化、無作為化第 II 相研究を計画した。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
Songpa
-
Seoul、Songpa、大韓民国、05505
- Asan Medical Center
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
参加資格を得るには、各患者が次の各基準を満たす必要があります。
- 組織学的に確認された直腸の腺癌
- 肛門縁から12cm以内の腫瘍
- -直腸MRIによるcT3-4Nany（cStage II）またはcTanyN1-2（cStage III）の臨床病期
- MGMTの高メチル化を調査するためのメチル化特異的PCR（MSP）に利用可能な腫瘍サンプル
- 20歳以上の男女
- 歩行可能であり、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である。
- 以前の全身治療（化学療法、免疫療法）または放射線療法なし
次のような適切な主要臓器機能:
造血機能: ANC 1,500/mm3、血小板 100,000/mm3 肝機能: 血清ビリルビン 2.0 mg/dL、AST/ALT レベル 2.5 x UNL 腎機能: 血清クレアチニン UNL またはコックロフト クレアチニン クリアランス 50 ml/分
- -研究期間中、プロトコルに喜んで従うことができます。
- 研究固有のスクリーニング手順の前に、患者が偏見なくいつでも研究を中止する権利があることを理解した上で、書面によるインフォームド コンセントを提供します。
除外基準:
-患者は、次のいずれかの理由で研究から除外されます。
- -腺癌または炎症性腸疾患に起因する腫瘍以外の組織学
- MGMT MSPの腫瘍サンプルが不十分
- 全身転移の証拠
- 未切除の同時結腸癌; -内視鏡的に切除されたpTisまたはpT1の同期結腸癌は許可されています
- -現在または差し迫った腸閉塞などのために経口薬を飲み込めない被験者が、研究治療前にバイパス手術（結腸ストーマまたは回腸ストーマ）が許可されている
コントロール不能または重度の心血管疾患：
- -ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心臓病。
- -過去6か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞。
- -抗不整脈薬または重大な伝導系異常による投薬を必要とする重大な心室性不整脈の病歴。
- -制御されていない、またはその制御が研究療法の合併症によって危険にさらされる可能性がある重篤な同時感染または非悪性疾患。
- -治癒した非黒色腫性皮膚がん、子宮頸部の上皮内がん、または甲状腺乳頭がんを除く、過去5年以内の他の悪性腫瘍。
- 免疫抑制療法を必要とする同種臓器移植。
- -コンプライアンスを妨げる精神障害または制御不能な発作。
- 妊娠中、授乳中の女性、または避妊をしていない生殖能力のある患者。
- フルシトシン、フェニトイン、またはワルファリンなどの5-FUと相互作用する薬物による併用治療を受けている患者。
- 既知のジヒドロピリミジン脱水素酵素 (DPD) 欠損症。
- -研究薬の成分のいずれかに対する既知の過敏症。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：MGMT 過剰メチル化コホート A
MGMT 過剰メチル化コホート A 患者は、テモゾロミドとカペシタビンの併用療法を行う術前 CRT に無作為に割り付けられます。
(n=86)
|
高メチル化 MGMT と非メチル化 MGMT の各コホートについて、患者はカペシタビンを使用する術前 CRT またはテモゾロミドとカペシタビンを使用する術前 CRT アームに無作為に割り付けられます (各アームの比率は 1:1)。 術前化学放射線療法中の化学療法： カペシタビンとテモゾロミドは、休薬期間中の放射線治療中に投与されます (週末の休憩)。 投与量: カペシタビン 825 mg/m2 1 日 2 回、テモゾロミド 75 mg/m2/日
他の名前：
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アクティブコンパレータ：MGMT 過剰メチル化コホート B
MGMT 過剰メチル化 B コホート患者は、カペシタビン群を備えた術前 CRT に無作為に割り付けられます。
(n=86)
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高メチル化 MGMT と非メチル化 MGMT の各コホートについて、患者はカペシタビンを使用する術前 CRT またはテモゾロミドとカペシタビンを使用する術前 CRT アームに無作為に割り付けられます (各アームの比率は 1:1)。 術前化学放射線療法中の化学療法： カペシタビンとテモゾロミドは、休薬期間中の放射線治療中に投与されます (週末の休憩)。 投与量: カペシタビン 825 mg/m2 1 日 2 回、テモゾロミド 75 mg/m2/日
他の名前：
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アクティブコンパレータ：MGMT非メチル化コホートA
MGMT 非メチル化 A 患者は、テモゾロミドとカペシタビンの併用療法を行う術前 CRT に無作為に割り付けられます。
(n=37)
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高メチル化 MGMT と非メチル化 MGMT の各コホートについて、患者はカペシタビンを使用する術前 CRT またはテモゾロミドとカペシタビンを使用する術前 CRT アームに無作為に割り付けられます (各アームの比率は 1:1)。 術前化学放射線療法中の化学療法： カペシタビンとテモゾロミドは、休薬期間中の放射線治療中に投与されます (週末の休憩)。 投与量: カペシタビン 825 mg/m2 1 日 2 回、テモゾロミド 75 mg/m2/日
他の名前：
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アクティブコンパレータ：MGMT非メチル化コホートB
MGMT 非メチル化 B 患者は、カペシタビン群を備えた術前 CRT に無作為に割り付けられます。 (n=37) |
高メチル化 MGMT と非メチル化 MGMT の各コホートについて、患者はカペシタビンを使用する術前 CRT またはテモゾロミドとカペシタビンを使用する術前 CRT アームに無作為に割り付けられます (各アームの比率は 1:1)。 術前化学放射線療法中の化学療法： カペシタビンとテモゾロミドは、休薬期間中の放射線治療中に投与されます (週末の休憩)。 投与量: カペシタビン 825 mg/m2 1 日 2 回、テモゾロミド 75 mg/m2/日
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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病理学的完全奏効率（病理学的病期分類および腫瘍退行グレード）
時間枠：6週間（最長7週間）
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手術はCRT終了後
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6週間（最長7週間）
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協力者と研究者
スポンサー
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- TemoCap2
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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