在 LARC 患者中使用卡培他滨±替莫唑胺进行术前 CRT
卡培他滨联合或不联合替莫唑胺对局部晚期直肠癌患者的术前放化疗；一项按 MGMT（O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶）状态分层的前瞻性随机 2 期研究
这是一项前瞻性生物标志物分层随机 II 期研究，在局部晚期直肠癌患者中使用替莫唑胺加卡培他滨进行术前 CRT。
主要终点是定义为原发肿瘤完全消退的病理学完全缓解率。
对于 MGMT 高甲基化与 MGMT 未甲基化的每个队列，患者将被随机分配（每组 1:1 的比例）到使用卡培他滨的术前 CRT 或使用替莫唑胺加卡培他滨的术前 CRT 组。 根据之前的 I 期结果，MGMT 高甲基化组估计占患者总数的 70%，并且当术前 CRT 用替莫唑胺和卡培他滨治疗时，该人群的目标病理完全缓解率为 35%（标准治疗为 15%）手臂或具有未甲基化 MGMT 的那些）。 研究者希望证明术前 CRT 联合替莫唑胺加卡培他滨治疗局部晚期直肠癌患者在病理完全缓解方面的优势，并验证 MGMT 状态的预测作用
研究概览
详细说明
氟嘧啶（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）术前化放疗（CRT）现在被认为是局部晚期可切除直肠癌患者的标准治疗选择，术前 CRT 后的病理反应率和肿瘤消退等级已被证明是重要的预后因素生存结果。
已经进行了几项术前 CRT 与氟嘧啶加其他药物（如奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗）的研究，以提高病理反应率；然而，与单独使用氟嘧啶的那些相比，它们未能显示出更好的结果。
因此，对于目前将接受术前 CRT 治疗的局部晚期可切除直肠癌患者，单独使用氟嘧啶是一种标准的化疗策略。
替莫唑胺是一种口服烷化剂，已被证明对胶质母细胞瘤或高级别间变性胶质瘤患者同时进行辅助或复发放疗时有效。
已知替莫唑胺会耗尽 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT)，这是一种 DNA 修复酶，最近的研究表明，MGMT 基因沉默（通过免疫组织化学降低表达或通过甲基化特异性 PCR 高甲基化）发挥了预测标记胶质母细胞瘤和高级别间变性胶质瘤患者对替莫唑胺 CRT 的更好反应。
已知通过启动子高甲基化沉默 MGMT 与 KRAS 突变和低 CIMP（CpG 岛甲基化表型）和微卫星不稳定性相关，从而涉及结直肠癌发生途径。 有人认为，MGMT 启动子高甲基化作为结直肠癌患者在根治性手术后接受口服氟嘧啶辅助化疗的低复发率的预测因素，以及作为转移性结直肠癌患者替莫唑胺治疗反应的预测因素。
因此，对于接受术前 CRT 治疗的直肠癌患者，替莫唑胺联合卡培他滨联合化疗值得研究，尤其是那些携带沉默 MGMT 基因的患者，原因如下：
- 替莫唑胺的作用已经确立，
- MGMT 基因沉默与结直肠癌发生相关，可能作为预测性生物标志物；和
- 在直肠癌患者的术前 CRT 与卡培他滨期间，加用替莫唑胺可产生协同作用。
研究者对局部晚期直肠癌患者进行了术前 CRT 联合替莫唑胺加卡培他滨的 I 期研究，该研究的结果已经发表。与标准术前联合使用时，替莫唑胺的推荐剂量确定为 75 mg/m2，每天一次使用卡培他滨的 CRT，没有 4 级不良事件，并且治疗的耐受性一般良好。 在 72% 的直肠癌患者 (16/22) 中发现 MGMT 高甲基化，携带高甲基化 MGMT 的患者的病理完全缓解率为 37.5% (6/16)，而在未甲基化 MGMT 的患者中为 16.7%。
根据之前的试验结果，研究者得出结论，术前 CRT 联合替莫唑胺加卡培他滨耐受性良好，没有任何明显的不良事件，值得研究，尤其是在那些携带 MGMT 基因沉默的患者中。
研究人员计划在局部晚期直肠癌患者中进行一项前瞻性、生物标志物分层、随机的 II 期术前 CRT 联合替莫唑胺加卡培他滨研究，以证明在常规术前 CRT 中加入替莫唑胺可能会增强那些携带高甲基化 MGMT 的患者的病理反应。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Songpa
-
Seoul、Songpa、大韩民国、05505
- Asan Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
要符合入选条件，每位患者必须满足以下每一项标准：
- 经组织学证实的直肠腺癌
- 肿瘤位于肛缘12cm以内
- 直肠 MRI 的 cT3-4Nany (cStage II) 或 cTanyN1-2 (cStage III) 临床分期
- 可用于甲基化特异性 PCR (MSP) 的肿瘤样本以研究 MGMT 高甲基化
- 20岁以上的男性或女性
- 能走动并具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
- 无既往全身治疗（化疗、免疫治疗）或放射治疗
适当的主要器官功能如下：
造血功能：ANC 1,500/mm3，血小板 100,000/mm3 肝功能：血清胆红素 2.0 mg/dL，AST/ALT 水平 2.5 x UNL 肾功能：血清肌酐 UNL 或 Cockroft 肌酐清除率 50 ml/min
- 在研究期间愿意并能够遵守协议。
- 在研究特定的筛选程序之前给予书面知情同意，并理解患者有权随时退出研究，而不会受到影响。
排除标准：
- 由于以下任何原因，患者将被排除在研究之外：
- 腺癌或炎症性肠病引起的肿瘤以外的组织学
- MGMT MSP 的肿瘤样本不足
- 任何全身转移的证据
- 未切除的同时性结肠癌；允许通过内窥镜切除 pTis 或 pT1 的同步结肠癌
- 由于当前或即将发生的肠梗阻而无法吞咽口服药物的受试者，但在研究治疗前允许旁路手术（结肠造口术或回肠造口术）
不受控制或严重的心血管疾病：
- 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病。
- 过去 6 个月内有不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
- 严重室性心律失常史需要抗心律失常药物治疗或明显的传导系统异常。
- 无法控制的严重并发感染或非恶性疾病，或其控制可能因研究治疗的并发症而受到损害。
- 过去 5 年内除已治愈的非黑色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌或甲状腺乳头状癌外的其他恶性肿瘤。
- 需要免疫抑制治疗的器官移植。
- 精神障碍或不受控制的癫痫发作会妨碍依从性。
- 未采取避孕措施的孕妇、哺乳期妇女或有生育潜力的患者。
- 接受与 5-FU 相互作用的药物联合治疗的患者，例如氟胞嘧啶、苯妥英或华法林等。
- 已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症。
- 已知对研究药物的任何成分过敏。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：MGMT 超甲基化队列 A
MGMT 高甲基化 A 组患者将被随机分配到术前 CRT 组，接受替莫唑胺加卡培他滨治疗。
(n=86)
|
对于 MGMT 高甲基化与 MGMT 未甲基化的每个队列，患者将被随机分配（每组 1:1 的比例）到使用卡培他滨的术前 CRT 或使用替莫唑胺加卡培他滨的术前 CRT 组。 术前放化疗期间的化疗： 卡培他滨和替莫唑胺将在药物假期（周末休息）放疗期间给药。 剂量：卡培他滨 825 mg/m2，每天两次，替莫唑胺 75 mg/m2/天
其他名称：
|
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有源比较器：MGMT 超甲基化 B 组
MGMT 高甲基化 B 队列患者将被随机分配至术前接受卡培他滨 CRT 组。
(n=86)
|
对于 MGMT 高甲基化与 MGMT 未甲基化的每个队列，患者将被随机分配（每组 1:1 的比例）到使用卡培他滨的术前 CRT 或使用替莫唑胺加卡培他滨的术前 CRT 组。 术前放化疗期间的化疗： 卡培他滨和替莫唑胺将在药物假期（周末休息）放疗期间给药。 剂量：卡培他滨 825 mg/m2，每天两次，替莫唑胺 75 mg/m2/天
其他名称：
|
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有源比较器：MGMT 未甲基化队列 A
MGMT 非甲基化 A 患者将被随机分配到术前 CRT 组，接受替莫唑胺加卡培他滨治疗。
(n=37)
|
对于 MGMT 高甲基化与 MGMT 未甲基化的每个队列，患者将被随机分配（每组 1:1 的比例）到使用卡培他滨的术前 CRT 或使用替莫唑胺加卡培他滨的术前 CRT 组。 术前放化疗期间的化疗： 卡培他滨和替莫唑胺将在药物假期（周末休息）放疗期间给药。 剂量：卡培他滨 825 mg/m2，每天两次，替莫唑胺 75 mg/m2/天
其他名称：
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有源比较器：MGMT 未甲基化 B 组
MGMT 未甲基化 B 型患者将被随机分配至术前接受卡培他滨治疗的 CRT 组。 (n=37) |
对于 MGMT 高甲基化与 MGMT 未甲基化的每个队列，患者将被随机分配（每组 1:1 的比例）到使用卡培他滨的术前 CRT 或使用替莫唑胺加卡培他滨的术前 CRT 组。 术前放化疗期间的化疗： 卡培他滨和替莫唑胺将在药物假期（周末休息）放疗期间给药。 剂量：卡培他滨 825 mg/m2，每天两次，替莫唑胺 75 mg/m2/天
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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病理完全缓解率（病理分期和肿瘤消退等级。）
大体时间：6周（最多7周）
|
手术是在 CRT 完成后
|
6周（最多7周）
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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