Предоперационная СРТ с капецитабином ± темозоломидом у пациентов с LARC

Предоперационная химиолучевая терапия (ХЛТ) фторпиримидином (5-фторурацил или капецитабин) в настоящее время считается стандартным методом лечения пациентов с местно-распространенным резектабельным раком прямой кишки, а частота патологического ответа и степень регрессии опухоли после предоперационной ХЛТ являются важными прогностическими факторами для результаты выживания.

Было проведено несколько исследований предоперационной СРТ с применением фторпиримидинов в сочетании с другими препаратами, такими как оксалиплатин, иринотекан, цетуксимаб и бевацизумаб, для улучшения показателей патологического ответа; однако они не показали улучшенных результатов по сравнению с результатами, полученными только с фторпиримидином.

Таким образом, монотерапия фторпиримидином является стандартной химиотерапевтической стратегией у пациентов с местнораспространенным операбельным раком прямой кишки, которым в настоящее время будет назначена предоперационная СРТ.

Темозоломид представляет собой пероральный алкилирующий агент, и было доказано, что он эффективен у пациентов с глиобластомой или анапластической глиомой высокой степени злокачественности при одновременном применении с лучевой терапией в качестве адъювантной или рецидивирующей терапии.

Известно, что темозоломид истощает O6-метилгуанин ДНК-метилтрансферазу (MGMT), которая является одним из ферментов репарации ДНК, и недавние исследования показали, что молчание гена MGMT (более низкая экспрессия с помощью иммуногистохимии или гиперметилирование с помощью специфической для метилирования ПЦР) играет прогностический маркер. лучших ответов на СРТ темозоломидом у пациентов с глиобластомой и анапластической глиомой высокой степени злокачественности.

Известно, что подавление MGMT за счет гиперметилирования промотора включает путь колоректального канцерогенеза за счет ассоциации с мутацией KRAS и низким уровнем CIMP (фенотип метилирования CpG-островков) и микросателлитной нестабильностью. Были предположения, что гиперметилирование промотора MGMT играет роль прогностического фактора низкого рецидива у пациентов с колоректальным раком с адъювантной пероральной химиотерапией фторпиримидином после лечебной хирургии, а также в качестве прогностического фактора ответа на лечение темозоломидом у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Таким образом, комбинированная химиотерапия темозоломидом плюс капецитабин для пациентов с раком прямой кишки при лечении предоперационной СРТ заслуживает изучения, особенно у тех, у кого есть молчащий ген MGMT, по следующим причинам;

1. роль темозоломида хорошо известна,
2. Сайленсинг гена MGMT связан с колоректальным канцерогенезом и может действовать как прогностический биомаркер; и
3. добавление темозоломида может быть синергичным во время предоперационной СРТ с капецитабином у пациентов с раком прямой кишки.

Исследователь провел фазу I исследования предоперационной СРТ темозоломида плюс капецитабин у пациента с местнораспространенным раком прямой кишки, и результаты этого исследования были опубликованы. Рекомендуемая доза темозоломида была определена как 75 мг/м2 один раз в день в сочетании со стандартной предоперационной CRT с капецитабином не было побочных эффектов 4 степени, и лечение в целом хорошо переносилось. Гиперметилирование MGMT было обнаружено у 72% пациентов с раком прямой кишки (16/22), а частота патологических полных ответов составила 37,5% (6/16) у пациентов с гиперметилированным MGMT по сравнению с 16,7% у пациентов с неметилированным MGMT.

На основании результатов предыдущих испытаний исследователь пришел к выводу, что предоперационная СРТ с применением темозоломида в сочетании с капецитабином хорошо переносится без каких-либо заметных побочных эффектов и заслуживает изучения, особенно у пациентов с молчанием гена MGMT.

Исследователь запланировал проспективное, стратифицированное по биомаркерам, рандомизированное исследование фазы II предоперационной СРТ с темозоломидом плюс капецитабин у пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки, чтобы продемонстрировать, что добавление темозоломида в обычную предоперационную СРТ может усилить патологические ответы у пациентов с гиперметилированным MGMT.