TRC pré-operatória com capecitabina ± temozolomida em pacientes com LARC

A quimiorradiação pré-operatória (TRC) com fluoropirimidina (5-fluorouracil ou capecitabina) é agora considerada uma opção de tratamento padrão em pacientes com câncer retal ressecável localmente avançado e as taxas de resposta patológica e os graus de regressão do tumor após a TRC pré-operatória têm se mostrado importantes fatores prognósticos para resultados de sobrevivência.

Vários estudos de TRC pré-operatória com fluoropirimidinas mais outros agentes, como oxaliplatina, irinotecano, cetuximabe e bevacizumabe, foram realizados para melhorar as taxas de resposta patológica; no entanto, eles falharam em mostrar resultados melhores em comparação com aqueles com fluoropirimidina isoladamente.

Assim, a fluoropirimidina sozinha é uma estratégia quimioterapêutica padrão em pacientes com câncer retal ressecável localmente avançado que serão tratados com TRC pré-operatória no momento.

A temozolomida é um agente alquilante oral e provou ser eficaz em pacientes com glioblastoma ou glioma anaplásico de alto grau quando administrado com radioterapia concomitante, como adjuvante ou recorrente.

Sabe-se que a temozolomida esgota a O6-metilguanina DNA metiltransferase (MGMT), que é uma das enzimas de reparo do DNA, e estudos recentes mostraram que o silenciamento do gene MGMT (menor expressão por imuno-histoquímica ou hipermetilação por PCR específico de metilação) desempenhou um marcador preditivo de melhores respostas à TRC com temozolomida em pacientes com glioblastoma e glioma anaplásico de alto grau.

Sabe-se que o silenciamento de MGMT pela hipermetilação do promotor envolve a via de carcinogênese colorretal pela associação com mutação KRAS e baixo CIMP (fenótipo de metilação da ilha CpG) e instabilidade de microssatélites. Houve sugestões de que a hipermetilação do promotor MGMT desempenhou um papel como fator preditivo de baixa recorrência em pacientes com câncer colorretal com quimioterapia oral adjuvante com fluoropirimidina após cirurgia curativa e também como fator preditivo para resposta ao tratamento com temozolomida em pacientes com câncer colorretal metastático.

Portanto, a quimioterapia combinada de temozolomida mais capecitabina para pacientes com câncer retal quando tratados com TRC pré-operatória merece ser investigada especialmente naqueles portadores do gene MGMT silenciado pelas seguintes razões;

1. o papel da temozolomida foi bem estabelecido,
2. O silenciamento do gene MGMT está associado à carcinogênese colorretal e pode atuar como um biomarcador preditivo; e
3. a adição de temozolomida pode ser sinérgica durante TRC pré-operatória com capecitabina para pacientes com câncer retal.

O investigador realizou um estudo de fase I de CRT pré-operatória com temozolomida mais capecitabina em paciente com câncer retal localmente avançado, e os resultados deste estudo foram publicados A dose recomendada de temozolomida foi determinada como 75 mg/m2 uma vez ao dia quando combinada com pré-operatório padrão TRC com capecitabina, não houve eventos adversos de grau 4 e o tratamento foi geralmente bem tolerado. A hipermetilação de MGMT foi encontrada em 72% dos pacientes com câncer retal (16/22), e as taxas de respostas patológicas completas foram de 37,5% (6/16) em pacientes com MGMT hipermetilado versus 16,7% naqueles com MGMT não metilado.

Com base nos resultados de ensaios anteriores, o investigador concluiu que a TRC pré-operatória com temozolomida mais capecitabina é bem tolerada sem nenhum evento adverso notável e merece ser investigada especialmente naqueles portadores de silenciamento do gene MGMT.

O investigador planejou um estudo de fase II prospectivo, estratificado por biomarcadores e randomizado de TRC pré-operatória com temozolomida mais capecitabina em pacientes com câncer retal localmente avançado para demonstrar que a adição de temozolomida na TRC pré-operatória convencional pode aumentar as respostas patológicas naqueles portadores de MGMT hipermetilado.