Przedoperacyjna CRT z kapecytabiną ± temozolomidem u pacjentów z LARC

Przedoperacyjna chemioradioterapia (CRT) z fluoropirymidyną (5-fluorouracylem lub kapecytabiną) jest obecnie uważana za standardową opcję leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy, a wskaźniki odpowiedzi patologicznej i stopnie regresji guza po przedoperacyjnej CRT okazały się ważnymi czynnikami prognostycznymi dla wyniki przeżycia.

Przeprowadzono kilka badań nad przedoperacyjną CRT z fluoropirymidynami i innymi lekami, takimi jak oksaliplatyna, irynotekan, cetuksymab i bewacyzumab, aby poprawić odsetek odpowiedzi patologicznych; jednakże nie udało im się wykazać lepszych wyników w porównaniu z tymi z samą fluoropirymidyną.

Zatem sama fluoropirymidyna jest standardową strategią chemioterapeutyczną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy, którzy będą obecnie leczeni przedoperacyjną CRT.

Temozolomid jest doustnym środkiem alkilującym i udowodniono, że jest skuteczny u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym lub glejakiem anaplastycznym wysokiego stopnia, gdy jest podawany z jednoczesną radioterapią jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie nawracające.

Wiadomo, że temozolomid wyczerpuje metylotransferazę DNA O6-metyloguaniny (MGMT), która jest jednym z enzymów naprawy DNA, a ostatnie badania wykazały, że wyciszanie genu MGMT (niższa ekspresja przez immunohistochemię lub hipermetylacja przez PCR specyficzny dla metylacji) odgrywało rolę markera predykcyjnego lepszych odpowiedzi na CRT temozolomidem u pacjenta z glejakiem wielopostaciowym i glejakiem anaplastycznym wysokiego stopnia.

Wiadomo, że wyciszanie MGMT przez hipermetylację promotora obejmuje szlak karcynogenezy jelita grubego przez powiązanie z mutacją KRAS i niskim CIMP (fenotyp metylacji wyspy CpG) oraz niestabilnością mikrosatelitarną. Pojawiły się sugestie, że hipermetylacja promotora MGMT odgrywała rolę czynnika predykcyjnego niskiego nawrotu u pacjentów z rakiem jelita grubego z uzupełniającą doustną chemioterapią fluoropirymidynową po operacji leczniczej, a także jako czynnik predykcyjny odpowiedzi na leczenie temozolomidem u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.

Dlatego chemioterapia skojarzona temozolomidem i kapecytabiną u pacjentów z rakiem odbytnicy leczonych przedoperacyjną CRT jest warta zbadania, zwłaszcza u osób z wyciszonym genem MGMT z następujących powodów;

1. rola temozolomidu została dobrze poznana,
2. Wyciszanie genu MGMT jest związane z karcynogenezą jelita grubego i może działać jako biomarker prognostyczny; I
3. dodanie temozolomidu może działać synergistycznie podczas przedoperacyjnej CRT z kapecytabiną u pacjentów z rakiem odbytnicy.

Badacz przeprowadził badanie I fazy przedoperacyjnej CRT z temozolomidem i kapecytabiną u pacjenta z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy, a wyniki tego badania zostały opublikowane. Zalecaną dawkę temozolomidu określono na 75 mg/m2 raz dziennie w połączeniu ze standardową przedoperacyjną CRT z kapecytabiną nie wystąpiły działania niepożądane 4. stopnia, a leczenie było ogólnie dobrze tolerowane. Hipermetylację MGMT stwierdzono u 72% pacjentów z rakiem odbytnicy (16/22), a odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych wyniósł 37,5% (6/16) u pacjentów z hipermetylowanym MGMT w porównaniu z 16,7% u pacjentów z niemetylowanym MGMT.

Na podstawie wyników wcześniejszych badań badacz doszedł do wniosku, że przedoperacyjna CRT z temozolomidem i kapecytabiną jest dobrze tolerowana bez żadnych zauważalnych działań niepożądanych i jest warta zbadania, zwłaszcza u osób z wyciszonym genem MGMT.

Badacz zaplanował prospektywne, biomarkerowe, randomizowane badanie fazy II przedoperacyjnej CRT z temozolomidem i kapecytabiną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy, aby wykazać, że dodanie temozolomidu do konwencjonalnej przedoperacyjnej CRT może nasilić odpowiedzi patologiczne u pacjentów z hipermetylowanym MGMT.