Preoperatieve CRT met capecitabine ± temozolomide bij patiënten met LARC

Preoperatieve chemoradiatie (CRT) met fluoropyrimidine (5-fluorouracil of capecitabine) wordt nu beschouwd als een standaard behandelingsoptie bij patiënten met lokaal gevorderde resectabele endeldarmkanker en pathologische responspercentages en tumorregressiegraden na preoperatieve CRT blijken belangrijke prognostische factoren te zijn voor overlevingsresultaten.

Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd naar preoperatieve CRT met fluoropyrimidines plus andere middelen, zoals oxaliplatine, irinotecan, cetuximab en bevacizumab, om de pathologische respons te verbeteren; ze hebben echter geen verbeterde resultaten laten zien in vergelijking met die met alleen fluoropyrimidine.

Aldus is fluoropyrimidine alleen een standaard chemotherapeutische strategie bij patiënten met lokaal gevorderde resectabele endeldarmkanker die op dit moment preoperatief met CRT zullen worden behandeld.

Temozolomide is een oraal alkylerend middel en het is bewezen dat het effectief is bij patiënten met glioblastoom of hooggradig anaplastisch glioom wanneer het wordt toegediend met gelijktijdige radiotherapie, hetzij als adjuvante of recidiverende setting.

Van temozolomide is bekend dat het O6-methylguanine DNA-methyltransferase (MGMT), een van de DNA-reparatie-enzymen, uitput, en recente studies hebben aangetoond dat MGMT-genuitschakeling (lagere expressie door immunohistochemie of hypermethylering door methylatie-specifieke PCR) een voorspellende marker speelde van betere reacties op CRT met temozolomide bij patiënten met glioblastoom en hooggradig anaplastisch glioom.

Van het tot zwijgen brengen van MGMT door promotorhypermethylering is bekend dat het een rol speelt bij de colorectale carcinogenese-route door de associatie met KRAS-mutatie en low-CIMP (CpG-eilandmethyleringsfenotype) en microsatellietinstabiliteit. Er zijn suggesties dat hypermethylering van de MGMT-promoter een rol speelde als voorspellende factor voor een laag recidief bij colorectale kankerpatiënten met adjuvante orale fluoropyrimidine-chemotherapie na curatieve chirurgie, en ook als voorspellende factor voor de behandelingsrespons van temozolomide bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker.

Daarom is combinatiechemotherapie van temozolomide plus capecitabine voor patiënten met rectumkanker bij behandeling met preoperatieve CRT het waard om onderzocht te worden, vooral bij degenen met een onderdrukt MGMT-gen, om de volgende redenen;

1. de rol van temozolomide is goed ingeburgerd,
2. MGMT-genuitschakeling wordt geassocieerd met colorectale carcinogenese en zou kunnen werken als een voorspellende biomarker; En
3. de toevoeging van temozolomide kan synergetisch zijn tijdens preoperatieve CRT met capecitabine voor rectumkankerpatiënten.

Een onderzoeker heeft een fase I-studie uitgevoerd naar preoperatieve CRT met temozolomide plus capecitabine bij een patiënt met lokaal gevorderde endeldarmkanker, en de resultaten van deze studie zijn gepubliceerd. CRT met capecitabine, er waren geen bijwerkingen van graad 4 en de behandeling werd over het algemeen goed verdragen. MGMT-hypermethylering werd gevonden bij 72% van de patiënten met rectumkanker (16/22), en de percentages pathologische volledige respons waren 37,5% (6/16) bij patiënten met gehypermethyleerde MGMT versus 16,7% bij patiënten met niet-gemethyleerde MGMT.

Op basis van eerdere onderzoeksresultaten concludeerde de onderzoeker dat preoperatieve CRT met temozolomide plus capecitabine goed wordt verdragen zonder enige noemenswaardige bijwerking, en het waard is om onderzocht te worden, vooral bij degenen met MGMT-genuitschakeling.

De onderzoeker plande een prospectieve, biomarker-gestratificeerde, gerandomiseerde fase II-studie van preoperatieve CRT met temozolomide plus capecitabine bij patiënten met lokaal gevorderde rectumkanker om aan te tonen dat de toevoeging van temozolomide aan de conventionele preoperatieve CRT de pathologische reacties zou kunnen versterken bij patiënten met gehypermethyleerde MGMT.