CRT préopératoire avec capécitabine ± témozolomide chez les patients atteints de LARC

La chimioradiothérapie préopératoire (CRT) avec la fluoropyrimidine (5-fluorouracile ou capécitabine) est désormais considérée comme une option de traitement standard chez les patients atteints d'un cancer du rectum résécable localement avancé et les taux de réponse pathologique et les grades de régression tumorale après la CRT préopératoire se sont avérés être des facteurs pronostiques importants pour résultats de survie.

Plusieurs études de CRT préopératoire avec des fluoropyrimidines plus d'autres agents, tels que l'oxaliplatine, l'irinotécan, le cetuximab et le bevacizumab, ont été réalisées pour améliorer les taux de réponse pathologique ; cependant, ils n'ont pas réussi à montrer des résultats améliorés par rapport à ceux avec de la fluoropyrimidine seule.

Ainsi, la fluoropyrimidine seule est une stratégie chimiothérapeutique standard chez les patients atteints d'un cancer du rectum résécable localement avancé qui seront traités par CRT préopératoire à l'heure actuelle.

Le témozolomide est un agent alkylant oral et s'est avéré efficace chez les patients atteints de glioblastome ou de gliome anaplasique de haut grade lorsqu'il est administré avec une radiothérapie concomitante, soit en situation adjuvante, soit en situation récurrente.

Le témozolomide est connu pour épuiser l'O6-méthylguanine ADN méthyltransférase (MGMT), qui est l'une des enzymes de réparation de l'ADN, et des études récentes ont montré que le silençage du gène MGMT (expression plus faible par immunohistochimie ou hyperméthylation par PCR spécifique à la méthylation) jouait un marqueur prédictif de meilleures réponses au CRT avec le témozolomide chez les patients atteints de glioblastome et de gliome anaplasique de haut grade.

Le silence de MGMT par l'hyperméthylation du promoteur est connu pour impliquer la voie de la carcinogenèse colorectale par l'association avec la mutation KRAS et le faible CIMP (phénotype de méthylation des îlots CpG) et l'instabilité des microsatellites. Il a été suggéré que l'hyperméthylation du promoteur MGMT jouait un rôle en tant que facteur prédictif de faible récidive chez les patients atteints de cancer colorectal avec une chimiothérapie orale adjuvante à la fluoropyrimidine après une chirurgie curative, et également en tant que facteur prédictif de la réponse au traitement du témozolomide chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

Par conséquent, la chimiothérapie combinée témozolomide plus capécitabine pour les patients atteints d'un cancer du rectum lorsqu'ils sont traités par CRT préopératoire mérite d'être étudiée, en particulier chez ceux qui hébergent le gène MGMT silencieux pour les raisons suivantes ;

1. le rôle du témozolomide est bien établi,
2. Le silençage du gène MGMT est associé à la carcinogenèse colorectale et pourrait agir comme un biomarqueur prédictif ; et
3. l'ajout de témozolomide peut être synergique pendant la CRT préopératoire avec la capécitabine pour les patients atteints d'un cancer du rectum.

L'investigateur a réalisé une étude de phase I sur la CRT préopératoire avec le témozolomide plus la capécitabine chez des patients atteints d'un cancer rectal localement avancé, et les résultats de cette étude ont été publiés. CRT avec capécitabine, il n'y a pas eu d'événements indésirables de grade 4 et le traitement a été généralement bien toléré. L'hyperméthylation du MGMT a été trouvée chez 72 % des patients atteints d'un cancer du rectum (16/22) et les taux de réponses complètes pathologiques étaient de 37,5 % (6/16) chez les patients porteurs d'un MGMT hyperméthylé contre 16,7 % chez ceux porteurs d'un MGMT non méthylé.

Sur la base des résultats d'essais antérieurs, l'investigateur a conclu que la CRT préopératoire avec le témozolomide plus la capécitabine est bien tolérée sans aucun événement indésirable notable, et mérite d'être étudiée, en particulier chez ceux qui hébergent le silençage du gène MGMT.

L'investigateur a planifié une étude de phase II prospective, stratifiée par biomarqueurs et randomisée de CRT préopératoire avec témozolomide plus capécitabine chez des patients atteints d'un cancer rectal localement avancé pour démontrer que l'ajout de témozolomide dans la CRT préopératoire conventionnelle pourrait améliorer les réponses pathologiques chez ceux qui hébergent du MGMT hyperméthylé.