Phase-II-Studie mit Cabozantinib bei Patienten mit RET-positivem NSCLC (CRETA)

Einschlusskriterien:

1. Lokal fortgeschrittener, rezidivierter oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs – Stadium IIIB/IV gemäß der Klassifikation der 7. International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC).
2. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung vor Beginn von Studienverfahren.
3. Pathologisch (Histologie oder Zytologie) bestätigte Diagnose eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.
4. RET-Genumlagerung durch lokale Laboranalyse mit einer anerkannten Standardmethode (FISH oder Next Generation Sequencing Panel). Zur Zentrallaborbestätigung muss eine archivierte Tumorprobe vorliegen.
5. Männlich oder weiblich und = 18 Jahre alt
6. Lebenserwartung = 12 Wochen
7. Fortschreiten nach oder während mindestens einer Standardbehandlung gegen Krebs
8. eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST 1.1); ein eindeutiger radiologischer Nachweis der Krankheitsprogression nach Erstlinientherapie muss dokumentiert werden; keine vorherige Strahlentherapie an der einzigen Stelle mit messbarer oder auswertbarer Erkrankung, es sei denn, an dieser Stelle gab es spätere Anzeichen einer Progression
9. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1

10. Die Probanden müssen über eine angemessene Organfunktion verfügen, einschließlich der folgenden:

    • Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 10^9/L
    • Thrombozytenzahl > 100 x 10^9/L
    • Hämoglobin > 90 g/l
    • ALT < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST < 2,5 mal ULN
    • Gesamt-Bilirubin
    • Kreatinin 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung, Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin > 1,5-mal ULN ist)
    • Lipase < 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
11. Stabiler Gesundheitszustand, einschließlich des Fehlens akuter Exazerbationen chronischer Krankheiten, schwerer Infektionen oder größerer Operationen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung und anderweitig in anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien angegeben
12. Erholt (d. h. = Toxizität Grad 1) von den Wirkungen einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie
13. Kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf akute oder chronische Pankreatitis
14. Für Frauen: müssen vor dem Screening-Besuch postmenopausal sein (definiert als Amenhorrea = 12 aufeinanderfolgende Monate) oder chirurgisch steril sein. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, muss ein negativer Serum-Schwangerschaftstest dokumentiert werden, der innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde; Darüber hinaus müssen die Patientinnen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
15. Für Männer: Auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Post-Vasektomie-Status) stimmen zu, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren.
16. Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor Randomisierung. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
2. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib.
3. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die wahrscheinlich die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen.
4. Personen mit Magen-Darm-Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind.
5. Patienten mit aktivem Magengeschwür oder mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten GI-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Patienten, die jederzeit vor der Aufnahme eine Antikoagulationstherapie in voller Dosis benötigen.
7. Aktuelle Verwendung von Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin.
8. Patienten mit Tumoren, die in große Lungengefäße eindringen und/oder mit kavitierenden Lungenläsionen.
9. Größere Operation innerhalb der letzten vier Wochen. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der Randomisierung und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff mindestens 10 Tage vor der Randomisierung stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
10. Patienten mit klinischen oder radiologischen Anzeichen einer Lungenblutung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

11. Symptomatische ZNS- oder leptomeningeale Läsionen, die zuvor nicht mit Strahlentherapie behandelt wurden.

    Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Metastasen sind zulässig, wenn sie asymptomatisch sind. Patienten mit symptomatischen ZNS- oder leptomeningealen Läsionen dürfen an dieser Studie teilnehmen, wenn sie zuvor mit einer Strahlentherapie und einer stabilen Dosis von Kortikosteroiden und/oder Antikonvulsiva für > 10 Tage behandelt wurden oder solche Medikamente nicht benötigen.

    Die Strahlentherapie muss mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen worden sein, und die Patienten müssen sich von den AE im Zusammenhang mit der Strahlentherapie auf < Grad 1 (außer Alopezie) erholt haben.

12. Anamnese eines angeborenen Thrombozytenfunktionsdefekts.
13. Patient kann Tabletten nicht schlucken
14. Korrigiertes QT-Intervall größer als 500 ms (Fridericia-Formel)

15. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankungen:

    • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    • Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz
    • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert durch einen systolischen Blutdruck, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt
    • Ventrikuläre Arrhythmien, supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden
    • Angeborene Geschichte des QT-Syndroms.
16. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben und kein Hinweis auf eine aktive Erkrankung vorliegt.
17. Jede Art von systemischem Antikrebsmittel innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Mittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist (Patienten, die LHRH- oder GnRH-Agonisten erhalten, können mit diesen Mitteln weiterbehandelt werden)
18. Alle schwerwiegenden und / oder instabilen, bereits bestehenden medizinischen, psychiatrischen oder anderen Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
19. Seltene erbliche Probleme von