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CD19 /22 CAR T-Zellen (AUTO3) zur Behandlung der akuten lymphoblastischen B-Zell-Leukämie (ALL) (AMELIA)

11. Januar 2021 aktualisiert von: Autolus Limited

Eine einarmige, offene, multizentrische Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und klinischen Aktivität von AUTO3, einer CAR-T-Zellbehandlung, die auf CD19 und CD22 bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem akutem B-Zell-Lymphoblasten abzielt Leukämie

Der Zweck dieser Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von AUTO3, einer CAR-T-Zellbehandlung, die auf CD19 und CD22 abzielt, bei pädiatrischen oder jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie zu testen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie wird aus 2 Phasen bestehen, einer Phase I oder Dosiseskalationsphase und einer Phase II oder Expansionsphase. Pädiatrische oder junge erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-ALL werden in beide Phasen der Studie aufgenommen. Geeignete Patienten werden einer Leukapherese unterzogen, um T-Zellen zu gewinnen, die das Ausgangsmaterial für die Herstellung des autologen CAR-T-Produkts AUTO3 darstellen, das ein CD19- und CD22-CAR-T-Zellprodukt mit dualem Targeting ist. Nach der Vorkonditionierung durch ein chemotherapeutisches Regime erhält der Patient AUTO3 intravenös als Einzel- oder Teildosis und wird dann in eine 24-monatige Nachbeobachtungsphase eintreten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

23

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich
        • University College London Hospitals NHS Foundation Trust
      • London, Vereinigtes Königreich
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS foundation trust
      • Manchester, Vereinigtes Königreich
        • Royal Manchester Children's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 24 Jahre (ERWACHSENE, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 1-24 Jahren mit rezidivierter/refraktärer Hochrisiko-(HR)-ALL der B-Linie UND:

    1. Jeder Rückfall des Knochenmarks (BM) oder des Zentralnervensystems (ZNS) mit nachweisbarer BM-Erkrankung nach allogener Stammzelltransplantation (SCT) und muss zum Zeitpunkt der AUTO3-Infusion ≥ 6 Monate nach SCT zurückliegen; ODER,
    2. HR erster Rückfall; ODER,
    3. Standardrisiko-Rezidivpatienten mit HR-Zytogenetik; ODER,
    4. Zweiter oder größerer Rückfall; ODER,
    5. BM minimale Resterkrankung (MRD) ≥10-³ vor geplanter SZT; ODER,

    6. Jeder Rückfall während der Behandlung bei Patienten im Alter von 16 bis 24 Jahren.

      (Nur Phase II – Kriterien zusätzlich zu den oben beschriebenen:)

    7. Primäre refraktäre Erkrankung; ODER,
    8. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL sind geeignet, wenn sie eine Therapie mit 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)-Linien nicht vertragen oder versagt haben oder wenn die TKI-Therapie kontraindiziert ist; ODER,
    9. Isolierter ZNS-Rückfall, aber mit ≤ZNS-Grad-2-Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung.
  2. Dokumentation der CD19- und/oder CD22-Expression auf leukämischen Blasten im Knochenmark, peripheren Blut oder Liquor innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
  3. Nachweisbare Krankheit im BM auf einem Niveau von ≥10-⁴ (nur Phase I).
  4. Absolute Lymphozytenzahl ≥0,5 x 10⁹/l.
  5. Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion.
  6. Karnofsky (Alter ≥ 10 Jahre) oder Lansky (Alter < 10 Jahre) Score ≥ 50 %.
  7. Bereit und in der Lage, der aktuellen Studie schriftlich und nach Aufklärung zuzustimmen (Patient und/oder Elternteil oder Erziehungsberechtigter).

Ausschlusskriterien:

  1. Isolierter Rückfall der extramedullären Erkrankung.
  2. Aktive Beteiligung des ZNS bei ALL (CNS Grad 3 gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network).
  3. Aktive infektiöse bakterielle oder virale Erkrankung, die i.v. antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordert.
  4. Schwangere oder stillende Frauen.
  5. Frauen im gebärfähigen Alter und postpubertäre männliche Teilnehmer, die für einen Zeitraum von 1 Jahr nach der AUTO3-Infusion nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
  6. Unfähigkeit, Leukapherese zu tolerieren.
  7. Vorherige zielgerichtete CD19- oder CD22-Therapie mit Grad-4-Toxizität oder ≥refraktärem Grad-3-Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder ≥Grad-3-wirkstoffbedingter ZNS-Toxizität.
  8. Vorbestehende signifikante neurologische Störung.
  9. Nur Stammzelltransplantationspatienten: aktive signifikante akute Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) oder mittelschwere/schwere chronische GVHD, die innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme systemische Steroide oder andere Immunsuppressiva erfordert.

  10. Ausgenommen sind folgende Medikamente:

    1. Steroide: Therapeutische Dosen von Steroiden müssen >72 Stunden vor der AUTO3-Infusion und Leukapherese abgesetzt werden. Physiologische Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch erlaubt: <12 mg/m2/Tag Hydrocortison oder Äquivalent.
    2. Allogene Zelltherapie: Alle Infusionen von Spenderlymphozyten müssen > 6 Wochen vor der AUTO3-Infusion abgeschlossen sein.
    3. Graft-versus-Host-Krankheitstherapien: Jedes Medikament, das für GVHD verwendet wird, muss > 4 Wochen vor der AUTO3-Infusion abgesetzt werden.
    4. Chemotherapie: Sollte 1 Woche vor der Leukapherese und 2 Tage vor Beginn der präkonditionierenden Chemotherapie abgebrochen werden.
  11. Bekannte Allergie gegen Albumin, Dimethylsulfoxid, Cyclophosphamid oder Fludarabin.

Für die AUTO3-Infusion: Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht mit AUTO3 behandelt oder die Behandlung wird verschoben, bis sie diese Kriterien nicht mehr erfüllen:

  1. Schwere interkurrente Infektion.
  2. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
  3. Empfänger von allogenen Transplantaten mit aktiver signifikanter akuter GVHD vom Gesamtgrad ≥II oder mäßiger/schwerer chronischer GVHD, die systemische Steroide erfordern.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: AUTO3
Pädiatrische Patienten mit Rückfall oder refraktärer B-Zell-ALL
Biologisch: AUTO3 (CD19/22 CAR T-Zellen
Nach der Vorkonditionierung mit Chemotherapie (Cyclophosphamid und Fludarabin) werden die Patienten mit 1 bis 5,0 x 10⁶/kg CD19/CD22 Chimären Antigenrezeptor (CAR)-positiven T-Zellen als Einzel- oder Teildosis behandelt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit Toxizitäten vom Grad 3–5, die innerhalb des Zeitraums der dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) der AUTO3-Infusion auftraten
Zeitfenster: Innerhalb von 30 Tagen (+/- 3 Tage) nach der letzten Dosis von AUTO3.
Innerhalb von 30 Tagen (+/- 3 Tage) nach der letzten Dosis von AUTO3.
Anzahl der Patienten mit dosisbegrenzender Toxizität (DLT) von AUTO3
Zeitfenster: Innerhalb von 30 Tagen (+/- 3 Tage) nach der letzten Dosis von AUTO3.
DLT wurde definiert als i) jedes neue nicht-hämatologische unerwünschte Ereignis (AE) von Grad 3 oder höherer Toxizität gemäß NCI CTCAE (Version 5.0), das wahrscheinlich oder definitiv mit der AUTO3-Therapie in Zusammenhang stand und innerhalb des DLT-Evaluierungszeitraums auftrat, und die sich trotz angemessener unterstützender Maßnahmen nicht innerhalb von 14 Tagen auf Grad 2 oder besser aufgelöst haben; ii) Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 4 oder Neurotoxizität, Hirnödem oder Neurotoxizität Grad 3 (einschließlich Hirnödem), das > 72 Stunden anhielt; iii) Grad > 3 disseminierte intravaskuläre Gerinnung; iv) Grad >2 Infusionsreaktion; v) Jedes andere tödliche Ereignis (Grad 5) oder lebensbedrohliche Ereignis (Grad 4), das mit konventionellen unterstützenden Maßnahmen nicht bewältigt werden konnte oder das nach Meinung des Ausschusses für Sicherheitsbewertung (SEC) eine Dosisreduktion oder eine andere Änderung der Studienbehandlung erforderte um eine ähnliche Gefahr bei zukünftigen Patienten zu vermeiden.
Innerhalb von 30 Tagen (+/- 3 Tage) nach der letzten Dosis von AUTO3.
Anzahl der Patienten, die eine morphologische Remission erreichten (vollständiges Ansprechen (CR) oder vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung der Anzahl (CRi) und minimale Resterkrankung (MRD) – negatives Ansprechen im Knochenmark (PCR)).
Zeitfenster: Innerhalb von 30 Tagen (+/- 3 Tage) nach der AUTO3-Infusion
Die Bewertung des morphologischen Ansprechens basierte auf den Ansprechkriterien für ALL gemäß den NCCN-Richtlinien Version 2.2014. Ein minimaler verbleibender krankheitsnegativer Status wurde erreicht, wenn die MRD < 10^-4 (0,01 %) war, durch PCR-Amplifikation einzelner Umlagerungen von Ig-Genen und/oder durchflusszytometrischen MRD-Tests.
Innerhalb von 30 Tagen (+/- 3 Tage) nach der AUTO3-Infusion

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Machbarkeit der Generierung von AUTO3: Anzahl der Patientenzellen, die erfolgreich hergestellt wurden, als Anteil an der Anzahl der Patienten, die sich einer Leukapherese unterziehen
Zeitfenster: Bis zu 8 Wochen nach Leukapherese
Die Durchführbarkeit der Produktgenerierung wurde untersucht, indem die Zahl der erfolgreich hergestellten AUTO3 als Bruchteil der Zahl der Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen (alle gescreenten Patienten), bewertet wurde.
Bis zu 8 Wochen nach Leukapherese
Ereignisfreies Überleben (EFS) durch morphologische Analyse
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
Zeit vom Datum der ersten AUTO3-Infusion bis zum frühesten Therapieversagen (definiert als Nichterreichen von CR/CRi nach AUTO3-Infusion / kein Ansprechen), morphologischem Rückfall oder Tod aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat.
Bis zu 2 Jahre
Anzahl der Patienten mit CD19- und/oder CD22-negativem Rückfall
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
Bis zu 2 Jahre
Rückfallfreies Überleben (RFS) durch morphologische Analyse
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
Zeit vom ersten Erreichen einer morphologischen CR/CRi nach der AUTO3-Behandlung bis zum frühesten morphologischen Rückfall oder Tod aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat.
Bis zu 2 Jahre
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre nachdem der letzte Patient infundiert wurde
Berechnet vom Datum der AUTO3-Behandlung bis zum Todesdatum jederzeit nach der AUTO3-Infusion. Patienten, die nicht gestorben waren, wurden zum Zeitpunkt des letzten Kontakts zensiert.
Bis zu 2 Jahre nachdem der letzte Patient infundiert wurde
Erweiterung von AUTO3 nach adoptiver Übertragung
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
Die Expansion von AUTO3 wurde als mittlerer Peak (Cmax) der Transgenspiegel im peripheren Blut nach der AUTO3-Infusion gemessen
Bis zu 2 Jahre
Persistenz von AUTO3 nach adoptiver Übertragung
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre

Die Persistenz von AUTO3 wurde durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und/oder Durchflusszytometrie zu verschiedenen Zeitpunkten im peripheren Blut und im Knochenmark gemessen.

Persistenz wurde definiert als der Zeitpunkt in Tagen der letzten nachweisbaren CAR-T-Zelle durch qPCR oder die letzte Bewertung, wenn null Kopien pro μg DNA (je nachdem, was später eintrat) vor dem morphologischen Rückfall (Tlast).
Bis zu 2 Jahre
Dauer der B-Zell-Aplasie
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
Depletion zirkulierender B-Zellen, bewertet durch Durchflusszytometrie zu verschiedenen Zeitpunkten im peripheren Blut
Bis zu 2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Autolus Limited

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

26. Juni 2017

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

18. Mai 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

18. Mai 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. September 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. September 2017

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

21. September 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

1. Februar 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Januar 2021

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AUTO3-PA1
  • 2016-004680-39 (EUDRACT_NUMBER)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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