Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von AZD3759

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen vor jedem studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Männliche oder weibliche chinesische Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit aktivierender Mutation im EGFR-Gen (einschließlich Exon19Del und/oder L858R). Zur lokalen Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus in Gewebe oder Plasma sollte eine validierte und robuste Testmethode verwendet werden, die von der Regulierungsbehörde überprüft und genehmigt wurde.
4. Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Stadium IV) mit dokumentiertem BM und/oder LM. Die Dosiseskalation von Teil A kann EGFR-TKI-naive NSCLC-Patienten mit messbarer Lungenläsion und ohne BM umfassen. Patienten mit BM und/oder LM in jeder Dosisgruppe müssen mindestens ein Drittel ausmachen.
5. Gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ist der Leistungsstatus Grad 0 bis 1, ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen, und eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten. Wenn der ECOG-Leistungsstatus aufgrund einer LM-Erkrankung Grad 2 ist, kann der Patient ebenfalls aufgenommen werden.
6. Nicht chirurgisch sterilisierte Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen sich bereit erklären, während der Dosierung des Prüfpräparats und 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung medizinisch akzeptable Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Nicht chirurgisch sterilisierte Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Blutschwangerschaftstest haben.
7. Asymptomatische BM-Patienten, die keine vorherige Behandlung mit einem EGFR-TKI erhalten haben, oder symptomatische BM-Patienten, bei denen vorübergehend keine definitive lokale Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) erforderlich ist. Bei Patienten mit vorheriger lokaler Behandlung einer BM-Läsion (Operation oder Strahlentherapie) ist eine intrakranielle Läsionsprogression erforderlich.
8. BM-Patienten müssen mindestens eine messbare intrakranielle Läsion haben; im Falle einer vorherigen Strahlentherapie für BM-Läsion ist eine Progression erforderlich und muss erneut messbare Läsionskriterien erfüllen. Eine messbare extrakranielle Erkrankung ist nicht erforderlich.
9. LM-Patienten müssen durch das Vorhandensein maligner Zellen durch eine Zytologie der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) bestätigt werden. Die Diagnose einer LM-Erkrankung durch MRT allein erfüllt nicht die Einschlusskriterien. Patienten mit sowohl BM als auch LM werden als LM betrachtet.
10. LM-Patienten müssen mindestens eine leptomeningeale Läsion haben, die im MRT sichtbare Anomalien zeigt. Eine messbare extrakranielle Erkrankung ist nicht erforderlich.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht an der Studie teilnehmen:

1. Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis ein anderes Prüfpräparat in einer klinischen Studie eingenommen haben.
2. Vorherige Behandlung mit einem beliebigen EGFR-TKI innerhalb von 8 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (siehe Tabelle 19 Auswaschung von EGFR-TKIs) vor der Anfangsdosis des Studienmedikaments. Wenn die Auswaschphase für den EGFR-TKI aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen Eigenschaften nicht erreicht werden kann, kann eine alternative Auswaschphase basierend auf der Erholungsphase bekannter Nebenwirkungen vorgeschlagen werden, die im Voraus vom Prüfarzt und dem Sponsor vereinbart werden muss.
3. T790M-Mutations-positive Patienten.
4. Haben innerhalb von 14 Tagen vor der Anfangsdosis des Studienmedikaments ein vorheriges Behandlungsschema erhalten, einschließlich einer zytotoxischen Chemotherapie oder anderer Krebsmedikamente (außer EGFR-TKIs) zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.
5. Patienten mit medizinisch nicht kontrollierbaren Krampfanfällen und/oder unbehandelter (z. B. Mannitol und/oder Platzierung eines VP-Shunts) intrakranieller Hypertonie sind ausgeschlossen.
6. sich innerhalb von 4 Wochen vor der Anfangsdosis des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff (mit Ausnahme der Platzierung einer vaskulären Verweilnadel) oder einem schweren Trauma unterzogen haben oder während der Studie ein größerer chirurgischer Eingriff erwartet wird.
7. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Strahlentherapie für einen großen Bereich oder eine lokale palliative Strahlentherapie für einen kleinen Bereich innerhalb von 1 Woche vor der Anfangsdosis des Studienmedikaments erhalten haben (bei Patienten, die eine Strahlentherapie für mehr als 30 % des Knochenmarks benötigen, muss die Strahlentherapie vorher abgeschlossen sein 4 Wochen vor der Anfangsdosis).
8. BM- und LM-Patienten, die eine Ganzhirnbestrahlung erhalten haben.
9. Patienten mit bekannter Allergie gegen AZD3759 und seine strukturellen Analoga (Gefitinib) oder pharmazeutische Hilfsstoffe (ob aktiv oder nicht).
10. Probanden, die ein Medikament oder eine traditionelle chinesische Medizin erhalten (oder nicht mindestens 1 Woche vor der Anfangsdosis des Studienmedikaments absetzen können), von dem bekannt ist, dass es die CYP3A4- oder CYP3A5-Aktivität hemmt oder induziert.