Evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de AZD3759

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Pacientes chinos masculinos o femeninos ≥18 años.
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente con mutación activadora en el gen EGFR (incluidos Exon19Del y/o L858R). Se debe utilizar un método de prueba validado y sólido revisado y aprobado por la autoridad reguladora para determinar el estado de mutación de EGFR en tejido o plasma localmente.
4. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (estadio IV) con BM y/o LM documentados. El aumento de la dosis de la Parte A puede incluir pacientes con NSCLC EGFR TKI que no hayan recibido tratamiento previo con lesión pulmonar medible y sin BM. Los pacientes con BM y/o LM en cada grupo de dosis deberán representar al menos un tercio.
5. Según la Escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG), el estado funcional es de grado 0 a 1, sin empeoramiento en las últimas 2 semanas y una esperanza de vida de al menos 3 meses. Si el estado funcional de ECOG es de grado 2 debido a la enfermedad de LM, el paciente también puede inscribirse.
6. Las mujeres esterilizadas sin cirugía en edad fértil y los sujetos masculinos deberán aceptar tomar medidas anticonceptivas médicamente aceptables durante la dosificación del fármaco en investigación y 3 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil esterilizadas no quirúrgicamente deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la selección.
7. Pacientes con BM asintomáticos que no hayan recibido tratamiento previo con ningún EGFR TKI o pacientes con BM sintomáticos que no estén justificados temporalmente para un tratamiento local definitivo (cirugía o radioterapia). Para pacientes con tratamiento local previo para lesión de BM (cirugía o radioterapia), se requiere progresión de la lesión intracraneal.
8. Los pacientes con BM deben tener al menos una lesión intracraneal medible; en caso de radioterapia previa para la lesión de BM, se requiere progresión y debe cumplir nuevamente con los criterios de lesión medible. No se requiere enfermedad extracraneal medible.
9. Los pacientes con ML deben ser confirmados por la presencia de células malignas mediante citología del líquido cefalorraquídeo (LCR). El diagnóstico de enfermedad del LM mediante RM sola no cumple los criterios de inclusión. Los pacientes con BM y LM se consideran LM.
10. Los pacientes con LM deben tener al menos una lesión leptomeníngea que muestre una anomalía visible en la resonancia magnética. No se requiere enfermedad extracraneal medible.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con alguno de los siguientes criterios no pueden participar en el estudio:

1. Haber tomado cualquier otro fármaco en investigación en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la dosis inicial.
2. Tratamiento previo con cualquier EGFR TKI dentro de los 8 días o 5 semividas del fármaco (consulte la tabla 19 Lavado de EGFR TKI) antes de la dosis inicial del fármaco del estudio. Si no se puede alcanzar el período de lavado para el EGFR TKI debido al cronograma o las propiedades farmacocinéticas, se puede proponer un período de lavado alternativo basado en el período de recuperación de las reacciones adversas al medicamento conocidas, que el investigador y el patrocinador deben acordar por adelantado.
3. Pacientes con mutación T790M positiva.
4. Haber recibido un régimen de tratamiento previo que incluye cualquier quimioterapia citotóxica u otros medicamentos contra el cáncer (distintos de los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado dentro de los 14 días anteriores a la dosis inicial del medicamento del estudio.
5. Se excluyen los pacientes con convulsiones médicamente incontrolables y/o hipertensión intracraneal no tratada (p. ej., que requieren manitol y/o colocación de una derivación VP).
6. Haber sido sometido a un procedimiento quirúrgico mayor (excluyendo la colocación de una aguja vascular permanente) o un traumatismo grave dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis inicial del fármaco del estudio, o se espera un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
7. Pacientes que hayan recibido radioterapia para un área grande dentro de las 4 semanas, o radioterapia paliativa local para un área pequeña dentro de la semana anterior a la dosis inicial del fármaco del estudio (para sujetos que requieran radioterapia para más del 30 % de la médula ósea, la radioterapia debe completarse antes 4 semanas antes de la dosis inicial).
8. Pacientes con BM y LM que han recibido radioterapia de cerebro total.
9. Pacientes con antecedentes de alergia a AZD3759 y sus análogos estructurales (Gefitinib) o excipientes farmacéuticos (activos o no).
10. Sujetos que estén recibiendo (o que no puedan suspender al menos 1 semana antes de la dosis inicial del fármaco del estudio) cualquier fármaco o medicina tradicional china conocida por inhibir o inducir la actividad de CYP3A4 o CYP3A5.