Valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'attività antitumorale di AZD3759

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Pazienti cinesi di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente con mutazione attivante nel gene EGFR (inclusi Exon19Del e/o L858R). Per determinare localmente lo stato della mutazione dell'EGFR nel tessuto o nel plasma, è necessario utilizzare un metodo di prova convalidato e affidabile, rivisto e approvato dall'autorità di regolamentazione.
4. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (stadio IV) con BM e/o LM documentati. L'aumento della dose della parte A può includere pazienti con NSCLC EGFR TKI-naïve con lesioni polmonari misurabili e assenza di midollo osseo. I pazienti con BM e/o LM in ciascun gruppo di dose devono rappresentare almeno un terzo.
5. Secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), il performance status è di grado da 0 a 1, senza peggioramento nelle ultime 2 settimane e un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi. Se il performance status ECOG è di grado 2 a causa della malattia LM, anche il paziente può essere arruolato.
6. Le donne sterilizzate non chirurgicamente in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono accettare di adottare misure contraccettive accettabili dal punto di vista medico durante la somministrazione del farmaco sperimentale e 3 mesi dopo il completamento del trattamento in studio. Le donne sterilizzate non chirurgicamente in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo allo screening.
7. Pazienti con BM asintomatici che non hanno ricevuto un precedente trattamento con alcun TKI dell'EGFR o pazienti con BM sintomatici che non sono autorizzati temporaneamente per il trattamento locale definitivo (chirurgia o radioterapia). Per i pazienti con precedente trattamento locale per lesione del midollo osseo (chirurgia o radioterapia), è necessaria la progressione della lesione intracranica.
8. I pazienti con BM devono avere almeno una lesione intracranica misurabile; in caso di precedente radioterapia per lesione BM, è necessaria la progressione e deve soddisfare nuovamente i criteri di lesione misurabile. Non è richiesta una malattia extracranica misurabile.
9. I pazienti con LM devono essere confermati dalla presenza di cellule maligne mediante citologia del liquido cerebrospinale (CSF). La diagnosi di malattia LM mediante sola risonanza magnetica non soddisfa i criteri di inclusione. I pazienti con entrambi BM e LM sono considerati LM.
10. I pazienti affetti da LM devono avere almeno una lesione leptomeningea che mostri un'anomalia visibile alla risonanza magnetica. Non è richiesta una malattia extracranica misurabile.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non possono partecipare allo studio:

1. Aver assunto qualsiasi altro farmaco sperimentale in uno studio clinico entro 30 giorni prima della dose iniziale.
2. Trattamento precedente con qualsiasi TKI dell'EGFR entro 8 giorni o 5 emivite del farmaco (vedere tabella 19 Washout dei TKI dell'EGFR) prima della dose iniziale del farmaco in studio. Se il periodo di sospensione per il TKI dell'EGFR non può essere raggiunto a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche, è possibile proporre un periodo di sospensione alternativo basato sul periodo di recupero delle reazioni avverse note al farmaco, che deve essere concordato in anticipo dallo sperimentatore e dallo sponsor.
3. Pazienti positivi alla mutazione T790M.
4. - Avere ricevuto un precedente regime di trattamento, inclusa qualsiasi chemioterapia citotossica o altri farmaci antitumorali (diversi dai TKI dell'EGFR) per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato entro 14 giorni prima della dose iniziale del farmaco in studio.
5. Sono esclusi i pazienti con convulsioni incontrollabili dal punto di vista medico e/o ipertensione endocranica non trattata (ad es., che richiedono mannitolo e/o posizionamento di uno shunt VP).
6. - Aver subito un intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'ago a permanenza vascolare) o un grave trauma entro 4 settimane prima della dose iniziale del farmaco oggetto dello studio, oppure è previsto un intervento chirurgico importante durante lo studio.
7. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia per una vasta area entro 4 settimane o radioterapia palliativa locale per una piccola area entro 1 settimana prima della dose iniziale del farmaco in studio (per i soggetti che richiedono radioterapia per più del 30% del midollo osseo, la radioterapia deve essere completata prima 4 settimane prima della dose iniziale).
8. Pazienti con BM e LM che hanno ricevuto radioterapia dell'intero cervello.
9. Pazienti con una storia di allergia all'AZD3759 e ai suoi analoghi strutturali (Gefitinib) o eccipienti farmaceutici (attivi o meno).
10. Soggetti che stanno ricevendo (o non possono interrompere almeno 1 settimana prima della dose iniziale del farmaco in studio) qualsiasi farmaco o medicina tradizionale cinese nota per inibire o indurre l'attività del CYP3A4 o CYP3A5.