Evalueer de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit van AZD3759

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven vóór elke studiegerelateerde procedure.
2. Mannelijke of vrouwelijke Chinese patiënten ≥18 jaar oud.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker met activerende mutatie in het EGFR-gen (waaronder Exon19Del en/of L858R). Er moet een gevalideerde en robuuste testmethode worden gebruikt die is beoordeeld en goedgekeurd door de regelgevende instantie om de EGFR-mutatiestatus in weefsel of plasma lokaal te bepalen.
4. Patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (stadium IV) met gedocumenteerde BM en/of LM. Deel A dosisescalatie kan betrekking hebben op EGFR TKI-naïeve NSCLC-patiënten met meetbare longlaesie en geen BM. Patiënten met BM en/of LM in elke dosisgroep zullen ten minste een derde uitmaken.
5. Volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is de prestatiestatus graad 0 tot 1, zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken, en een levensverwachting van ten minste 3 maanden. Als de ECOG-prestatiestatus graad 2 is vanwege LM-ziekte, kan de patiënt ook worden ingeschreven.
6. Niet-chirurgisch gesteriliseerde vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen medisch aanvaardbare anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel en 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. Niet-chirurgisch gesteriliseerde vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve bloedzwangerschapstest hebben.
7. Asymptomatische BM-patiënten die niet eerder zijn behandeld met een EGFR-TKI of symptomatische BM-patiënten die tijdelijk niet in aanmerking komen voor definitieve lokale behandeling (chirurgie of radiotherapie). Voor patiënten met eerdere lokale behandeling voor BM-laesie (chirurgie of radiotherapie) is progressie van intracraniale laesie vereist.
8. BM-patiënten moeten ten minste één meetbare intracraniale laesie hebben; in geval van eerdere radiotherapie voor BM-laesie is progressie vereist en moet opnieuw aan meetbare laesiecriteria worden voldaan. Meetbare extracraniale ziekte is niet vereist.
9. LM-patiënten moeten worden bevestigd door de aanwezigheid van kwaadaardige cellen door middel van cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie. Diagnose van LM-ziekte door MRI alleen voldoet niet aan de inclusiecriteria. Patiënten met zowel BM als LM worden als LM beschouwd.
10. LM-patiënten moeten ten minste één leptomeningeale laesie hebben die op MRI zichtbare afwijkingen vertoont. Meetbare extracraniale ziekte is niet vereist.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen niet deelnemen aan het onderzoek:

1. Binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een ander onderzoeksgeneesmiddel in een klinische proef hebben ingenomen.
2. Voorafgaande behandeling met een EGFR-TKI binnen 8 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (zie tabel 19 Wash-out van EGFR-TKI's) voorafgaand aan de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de wash-outperiode voor de EGFR-TKI niet kan worden bereikt vanwege het schema of farmacokinetische eigenschappen, kan een alternatieve wash-outperiode worden voorgesteld op basis van de herstelperiode van bekende bijwerkingen, die vooraf door de onderzoeker en de sponsor moeten worden goedgekeurd.
3. T790M-mutatiepositieve patiënten.
4. Eerder behandelingsregime hebben gekregen, inclusief cytotoxische chemotherapie of andere geneesmiddelen tegen kanker (anders dan EGFR TKI's) voor de behandeling van gevorderde niet-kleincellige longkanker binnen 14 dagen voorafgaand aan de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Patiënten met medisch onbeheersbare toevallen en/of onbehandelde (bijv. die mannitol nodig hebben en/of plaatsing van een VP-shunt) intracraniale hypertensie zijn uitgesloten.
6. Een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan (exclusief plaatsing van een vasculaire verblijfnaald) of een ernstig trauma hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of er wordt een grote chirurgische ingreep verwacht tijdens de studie.
7. Patiënten die radiotherapie hebben gekregen voor een groot gebied binnen 4 weken, of lokale palliatieve radiotherapie voor een klein gebied binnen 1 week voorafgaand aan de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (voor personen die radiotherapie nodig hebben voor meer dan 30% van het beenmerg, moet de radiotherapie voltooid zijn voordat 4 weken voor de startdosis).
8. BM- en LM-patiënten die radiotherapie van de hele hersenen hebben gekregen.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor AZD3759 en zijn structurele analogen (Gefitinib) of farmaceutische hulpstoffen (actief of niet).
10. Proefpersonen die een geneesmiddel of traditioneel Chinees geneesmiddel krijgen (of niet kunnen stoppen ten minste 1 week voorafgaand aan de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) waarvan bekend is dat het de CYP3A4- of CYP3A5-activiteit remt of induceert.