Ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i aktywności przeciwnowotworowej AZD3759

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.
2. Chińscy pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją aktywującą w genie EGFR (w tym Exon19Del i/lub L858R). Do lokalnego określenia statusu mutacji EGFR w tkance lub osoczu należy stosować zwalidowaną i solidną metodę testową, przejrzaną i zatwierdzoną przez organ regulacyjny.
4. Pacjenci z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stadium IV) z udokumentowanym BM i/lub LM. Część A zwiększania dawki może dotyczyć pacjentów z NSCLC nieleczonych wcześniej TKI z EGFR z mierzalnymi zmianami w płucach i bez szpiku kostnego. Pacjenci z BM i/lub LM w każdej grupie dawkowania stanowią co najmniej jedną trzecią.
5. Według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) stan sprawności wynosi od 0 do 1, bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni, a oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące. Jeśli stan sprawności wg ECOG to stopień 2 z powodu choroby LM, pacjenta można również włączyć.
6. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, które nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej, wyrażają zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnych środków antykoncepcyjnych podczas dawkowania badanego leku i 3 miesiące po zakończeniu badanego leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym wysterylizowane niechirurgicznie muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas badania przesiewowego.
7. Bezobjawowi pacjenci z BM, którzy nie byli wcześniej leczeni żadnym TKI EGFR lub pacjenci z objawami BM, którzy nie mają tymczasowego uzasadnienia do ostatecznego leczenia miejscowego (operacja lub radioterapia). U pacjentów po wcześniejszym leczeniu miejscowym zmiany BM (operacja lub radioterapia) wymagana jest progresja zmiany wewnątrzczaszkowej.
8. Pacjenci z BM muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę wewnątrzczaszkową; w przypadku wcześniejszej radioterapii zmiany BM wymagana jest progresja i ponowne spełnienie kryteriów mierzalnej zmiany. Mierzalna choroba pozaczaszkowa nie jest wymagana.
9. Pacjenci z LM muszą być potwierdzeni obecnością komórek nowotworowych w badaniu cytologicznym płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Rozpoznanie choroby LM za pomocą samego MRI nie spełnia kryteriów włączenia. Pacjenci z BM i LM są uważani za LM.
10. Pacjenci z LM muszą mieć co najmniej jedną zmianę opon mózgowo-rdzeniowych, która wykazuje widoczne nieprawidłowości w badaniu MRI. Mierzalna choroba pozaczaszkowa nie jest wymagana.

Kryteria wyłączenia:

W badaniu nie mogą brać udziału pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. W ciągu 30 dni przed dawką początkową przyjmował jakikolwiek inny badany lek w badaniu klinicznym.
2. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek TKI EGFR w ciągu 8 dni lub 5 okresów półtrwania leku (patrz tabela 19 Wymywanie TKI EGFR) przed początkową dawką badanego leku. Jeżeli okres wymywania TKI EGFR nie może zostać osiągnięty ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne, można zaproponować alternatywny okres wymywania oparty na okresie powrotu do zdrowia po znanych działaniach niepożądanych leku, co musi zostać wcześniej uzgodnione przez Badacza i Sponsora.
3. Pacjenci z dodatnim wynikiem mutacji T790M.
4. Otrzymali poprzedni schemat leczenia, w tym chemioterapię cytotoksyczną lub inne leki przeciwnowotworowe (inne niż TKI EGFR) w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca w ciągu 14 dni przed początkową dawką badanego leku.
5. Wykluczeni są pacjenci z niekontrolowanymi medycznie napadami padaczkowymi i/lub nieleczonym (np. wymagającym mannitolu i/lub założenia zastawki VP) nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym.
6. Przeszli poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem wkłucia igły do ​​naczynia krwionośnego) lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed początkową dawką badanego leku lub spodziewany jest poważny zabieg chirurgiczny podczas badania.
7. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię dużego obszaru w ciągu 4 tygodni lub miejscową paliatywną radioterapię małego obszaru w ciągu 1 tygodnia przed początkową dawką badanego leku (w przypadku osób wymagających radioterapii ponad 30% szpiku kostnego radioterapię należy zakończyć przed 4 tygodnie przed dawką początkową).
8. Pacjenci z BM i LM, którzy otrzymali radioterapię całego mózgu.
9. Pacjenci z alergią na AZD3759 w wywiadzie i jego analogi strukturalne (gefitinib) lub farmaceutyczne substancje pomocnicze (aktywne lub nie).
10. Osoby, które otrzymują (lub nie mogą odstawić co najmniej 1 tydzień przed początkową dawką badanego leku) jakikolwiek lek lub tradycyjny lek chiński, o którym wiadomo, że hamują lub indukują aktywność CYP3A4 lub CYP3A5.