Оцените безопасность, переносимость, фармакокинетику и противоопухолевую активность AZD3759.

Критерии включения:

1. Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие перед любой процедурой, связанной с исследованием.
2. Китайские пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого с активирующей мутацией в гене EGFR (включая Exon19Del и/или L858R). Для локального определения статуса мутации EGFR в ткани или плазме следует использовать валидированный и надежный метод тестирования, рассмотренный и одобренный регулирующим органом.
4. Пациенты с распространенным немелкоклеточным раком легкого (стадия IV) с документально подтвержденным BM и/или LM. Повышение дозы в части А может включать пациентов с НМРЛ, ранее не получавших ИТК EGFR, с поддающимся измерению поражением легких и отсутствием костного мозга. Пациенты с BM и/или LM в каждой дозовой группе должны составлять не менее одной трети.
5. По шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) общее состояние оценивается от 0 до 1, без ухудшения за последние 2 недели, ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев. Если состояние работоспособности по шкале ECOG соответствует 2 степени из-за заболевания лейомиомы, пациент также может быть включен в исследование.
6. Нехирургически стерилизованные женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться принять приемлемые с медицинской точки зрения меры контрацепции во время приема исследуемого препарата и через 3 месяца после завершения исследуемого лечения. Нехирургические стерилизованные женщины детородного возраста должны иметь отрицательный анализ крови на беременность при скрининге.
7. Бессимптомные пациенты с БМ, которые не получали предшествующее лечение каким-либо ИТК EGFR, или пациенты с симптомами БМ, которым временно не показано окончательное местное лечение (хирургическое или лучевое лечение). Для пациентов с предшествующим местным лечением поражения костного мозга (оперативным или лучевым) требуется внутричерепное прогрессирование поражения.
8. У пациентов с БМ должно быть по крайней мере одно измеримое внутричерепное поражение; в случае предшествующей лучевой терапии поражения БМ требуется прогрессирование, и оно должно снова соответствовать измеримым критериям поражения. Измеримого экстракраниального заболевания не требуется.
9. У пациентов с ЛМ должно быть подтверждено наличие злокачественных клеток с помощью цитологического исследования спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Диагностика заболевания лейомиомы только с помощью МРТ не соответствует критериям включения. Пациенты с BM и LM рассматриваются как LM.
10. У пациентов с ЛМ должно быть по крайней мере одно лептоменингеальное поражение, которое показывает видимую аномалию на МРТ. Измеримого экстракраниального заболевания не требуется.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:

1. Принимали любой другой исследуемый препарат в клинических испытаниях в течение 30 дней до начальной дозы.
2. Предшествующее лечение любой ИТК EGFR в течение 8 дней или 5 периодов полувыведения препарата (см. таблицу 19 Вымывание ИТК EGFR) до начальной дозы исследуемого препарата. Если период вымывания для ИТК EGFR не может быть достигнут из-за графика или фармакокинетических свойств, может быть предложен альтернативный период вымывания на основе периода восстановления известных побочных реакций, который должен быть заранее согласован исследователем и спонсором.
3. Пациенты с положительной мутацией T790M.
4. Получали предыдущую схему лечения, включая любую цитотоксическую химиотерапию или другие противораковые препараты (кроме ИТК EGFR) для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого в течение 14 дней до начальной дозы исследуемого препарата.
5. Исключаются пациенты с неконтролируемыми с медицинской точки зрения судорогами и/или нелеченой (например, требующей маннитола и/или установки шунта VP) внутричерепной гипертензией.
6. Перенесли серьезную хирургическую операцию (за исключением введения иглы в сосуд) или серьезную травму в течение 4 недель до начальной дозы исследуемого препарата, или во время исследования ожидается серьезная хирургическая процедура.
7. Пациенты, получившие лучевую терапию на большую площадь в течение 4 недель или местную паллиативную лучевую терапию на небольшую область в течение 1 недели до начальной дозы исследуемого препарата (для субъектов, которым требуется лучевая терапия более чем на 30% костного мозга, лучевая терапия должна быть завершена до за 4 недели до начальной дозы).
8. Пациенты с БМ и ЛМ, получившие лучевую терапию всего мозга.
9. Пациенты с аллергией на AZD3759 и его структурные аналоги (гефитиниб) или фармацевтические вспомогательные вещества (активные или нет) в анамнезе.
10. Субъекты, которые принимают (или не могут прекратить по крайней мере за 1 неделю до начальной дозы исследуемого препарата) любой препарат или традиционную китайскую медицину, о которых известно, что они ингибируют или индуцируют активность CYP3A4 или CYP3A5.