Évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de l'AZD3759

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.
2. Patients chinois de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans.
3. Cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement avec mutation activatrice du gène EGFR (y compris Exon19Del et/ou L858R). Une méthode de test validée et robuste examinée et approuvée par l'autorité réglementaire doit être utilisée pour déterminer localement le statut de mutation de l'EGFR dans les tissus ou le plasma.
4. Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé (stade IV) avec BM et/ou LM documentés. L'escalade de dose de la partie A peut inclure les patients atteints de CPNPC naïfs d'EGFR TKI présentant une lésion pulmonaire mesurable et aucun BM. Les patients atteints de BM et/ou de LM dans chaque groupe de dose doivent représenter au moins un tiers.
5. Selon l'échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), l'état de performance est de grade 0 à 1, sans aggravation au cours des 2 dernières semaines, et l'espérance de vie est d'au moins 3 mois. Si le statut de performance ECOG est de grade 2 en raison d'une maladie LM, le patient peut également être inscrit.
6. Les femmes stérilisées non chirurgicales en âge de procréer et les sujets masculins doivent accepter de prendre des mesures de contraception médicalement acceptables pendant l'administration du médicament expérimental et 3 mois après la fin du traitement à l'étude. Les femmes stérilisées non chirurgicales en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif lors du dépistage.
7. Patients BM asymptomatiques qui n'ont pas reçu de traitement préalable avec un TKI EGFR ou patients BM symptomatiques qui ne sont pas justifiés temporairement pour un traitement local définitif (chirurgie ou radiothérapie). Pour les patients ayant déjà reçu un traitement local pour une lésion de BM (chirurgie ou radiothérapie), une progression de la lésion intracrânienne est nécessaire.
8. Les patients BM doivent avoir au moins une lésion intracrânienne mesurable ; en cas de radiothérapie antérieure pour lésion de BM, une progression est nécessaire et doit à nouveau répondre à des critères de lésion mesurables. Une maladie extracrânienne mesurable n'est pas nécessaire.
9. Les patients LM doivent être confirmés par la présence de cellules malignes par cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR). Le diagnostic de la maladie LM par l'IRM seule ne répond pas aux critères d'inclusion. Les patients atteints à la fois de BM et de LM sont considérés comme des LM.
10. Les patients LM doivent avoir au moins une lésion leptoméningée qui montre une anomalie visible par IRM. Une maladie extracrânienne mesurable n'est pas nécessaire.

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères suivants ne peuvent pas participer à l'étude :

1. Avoir pris tout autre médicament expérimental dans un essai clinique dans les 30 jours précédant la dose initiale.
2. Traitement antérieur avec n'importe quel TKI EGFR dans les 8 jours ou 5 demi-vies du médicament (voir tableau 19 Élimination des TKI EGFR) avant la dose initiale du médicament à l'étude. Si la période de sevrage pour l'EGFR TKI ne peut pas être atteinte en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques, une période de sevrage alternative peut être proposée en fonction de la période de récupération des effets indésirables connus du médicament, qui doit être convenue à l'avance par l'investigateur et le promoteur.
3. Patients porteurs de la mutation T790M.
4. Avoir reçu un traitement antérieur comprenant une chimiothérapie cytotoxique ou d'autres médicaments anticancéreux (autres que les TKI EGFR) pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé dans les 14 jours précédant la dose initiale du médicament à l'étude.
5. Les patients présentant des convulsions médicalement incontrôlables et/ou une hypertension intracrânienne non traitée (par exemple, nécessitant du mannitol et/ou la mise en place d'un shunt VP) sont exclus.
6. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion de la mise en place d'une aiguille à demeure vasculaire) ou un traumatisme grave dans les 4 semaines précédant la dose initiale du médicament à l'étude, ou une intervention chirurgicale majeure est prévue pendant l'étude.
7. Patients ayant reçu une radiothérapie sur une grande surface dans les 4 semaines, ou une radiothérapie palliative locale sur une petite surface dans la semaine précédant la dose initiale du médicament à l'étude (pour les sujets nécessitant une radiothérapie pour plus de 30 % de la moelle osseuse, la radiothérapie doit être terminée avant 4 semaines avant la dose initiale).
8. Patients BM et LM ayant reçu une radiothérapie du cerveau entier.
9. Patients ayant des antécédents d'allergie à AZD3759 et à ses analogues structuraux (Gefitinib) ou excipients pharmaceutiques (actifs ou non).
10. Sujets qui reçoivent (ou ne peuvent pas interrompre au moins 1 semaine avant la dose initiale du médicament à l'étude) tout médicament ou médicament traditionnel chinois connu pour inhiber ou induire l'activité du CYP3A4 ou du CYP3A5.