Studie zur Bewertung von CORT125281 in Kombination mit Enzalutamid bei Patienten mit mCRPC

Wichtige Einschlusskriterien:

• In der Lage sein, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen; bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienauswertungen und -verfahren einzuhalten und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Männer ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata mit metastasierter Erkrankung
• Dosisbestimmungsphase Segment 1 und Expansionsphase: Fortschreitende Erkrankung, definiert durch PSA oder Bildgebung nach der letzten vorangegangenen Therapie. PSA ≥ 1 ng/ml, wenn ein bestätigter PSA-Anstieg der einzige Hinweis auf eine Progression ist. Eine Progression nach PSA erfordert einen Anstieg des PSA über einen vorherigen Referenzwert um mindestens 2 Messungen, die im Abstand von ≥ 1 Woche durchgeführt wurden. PSA-Messungen können während oder nach der letzten vorangegangenen Therapie erfasst werden.

• Dosisbestimmungsphase Abschnitt 2: Derzeitige Einnahme von Enzalutamid mit steigendem PSA-Wert wie folgt:

  1. Ansteigender PSA-Wert: 25 % Anstieg über dem Nadir und ein absoluter Wert von > 1 ng/ml bei mindestens 2 Messungen im Abstand von ≥ 1 Woche. PSA-Messungen können während oder nach der letzten vorangegangenen Therapie erfasst werden.
  2. Die Patienten müssen Enzalutamid für mindestens 12 Wochen erhalten haben und mindestens 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 stabile Enzalutamid-Dosen von ≥ 80 mg QD erhalten haben ). Dies ist die Enzalutamid-Anfangsdosis für die Kombination mit CORT125281, beginnend an Tag 1 von Zyklus 1.
  3. M0-Krankheit ist erlaubt

• Expansionsphase: Die Patienten müssen während der Einnahme einer androgengesteuerten Therapie wie folgt Fortschritte gemacht haben:

  1. Abi-resistente Kohorte: Die Patienten müssen während der Behandlung mit Abirateron Fortschritte gemacht haben.
  2. ARant-resistente Kohorte: Die Patienten müssen während der Behandlung mit Enzalutamid oder AR-blockierenden Therapien der zweiten Generation Fortschritte gemacht haben. Patienten, die unmittelbar vor der Aufnahme in diese Studie mit Enzalutamid fortschreiten, müssen eine stabile Enzalutamid-Dosierung erhalten. Diese Patienten erhalten Enzalutamid während der Screening-Periode ohne Unterbrechung (keine Auswaschphase erforderlich).
• Baseline-Tumorbeurteilung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (CORT125281 und/oder Enzalutamid während der Studie, je nachdem, was zuerst eintritt)
• Vorherige chirurgische oder chemische Kastration mit Serumtestosteron < 1,7 nmol/L (50 ng/dL). Wenn bei der Kastration ein Analogon des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) verwendet wird, muss ein Plan zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Behandlung mit LHRH-Analoga für die Dauer der Studie bestehen
• Zustimmung zu allen im Protokoll erforderlichen pharmakodynamischen Biomarkerproben, einschließlich der Vorbehandlung und der gepaarten Tumorbiopsien während der Behandlung (obligatorisch für eine Untergruppe von Patienten).
• Zustimmung zur Bereitstellung einer obligatorischen pharmakogenomischen Blutprobe (nur Dosisbestimmungssegment 1)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Angemessene Ausgangsorganfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (On-Study-Enzalutamid und/oder CORT125281, je nachdem, was zuerst eintritt)
• Patienten, die systemische Kortikosteroide mit einer Dauer von mehr als 2 Wochen innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn erhalten oder bei denen klinische Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz vorliegen, müssen anhand der morgendlichen Cortisolkonzentration im Plasma oder eines ACTH (Cosyntropin)-Stimulationstests eine adäquate Nebennierenfunktion aufweisen
• Wenn ein Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, muss während und für 100 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (CORT125281 oder Enzalutamid, je nachdem, was zuletzt eintritt) ein Kondom mit Spermizid und eine andere Form der Empfängnisverhütung verwendet werden. Während und 100 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Enzalutamid ist ein Kondom erforderlich, wenn ein Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist. Die Patienten müssen außerdem zustimmen, während der Studie und für mindestens 100 Tage nach der letzten Verabreichung der Behandlung auf eine Samenspende zu verzichten.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie, nicht palliative Strahlentherapie, Immuntherapie oder andere Krebstherapien innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis von CORT125281 erhalten, oder eine Behandlung mit solchen Therapien ist während der Protokollbehandlung geplant. Eine begleitende Krebstherapie ist während der Enzalutamid-Einleitungsphase während der Dosisbestimmungsphase, Segment 1, nicht zulässig
• Mehr als zwei frühere zytotoxische Chemotherapieschemata zur Behandlung von mCRPC

Dosisbestimmungsphase und Expansionsphase schließen Patienten für Folgendes aus:

• Dosisbestimmungsphase (nur Segment 1)
• Fortschreiten während der Behandlung mit Enzalutamid vor Zyklus 1 Tag -28 (gilt nur für Patienten, die Enzalutamid Lead-in erhalten) oder
• Erhaltenes Antiandrogen der 2. Generation und dringende Reaktion oder Stabilisierung der Krankheit erforderlich

• Expansionsphase Abi-resistente Kohorte:

  • Vorbehandlung mit Enzalutamid oder
  • Erhaltenes Antiandrogen der 2. Generation und dringende Reaktion oder Stabilisierung der Krankheit erforderlich
• Expansionsphase ARant-resistente Kohorte: Erfordert eine dringende Reaktion oder Stabilisierung der Krankheit
• Laufende oder erwartete Therapie mit Hormontherapie (außer LHRH-Analogon), einschließlich einer beliebigen Dosis von Megestrolacetat (Megace), Finasterid (Proscar), Dutasterid (Avodart) oder Erhalt von Abirateron innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von CORT125281
• Kontraindikation oder Vorsichtsmaßnahme für Enzalutamid
• Parenchymale Hirnmetastasen
• Jeder klinisch signifikante unkontrollierte Zustand, der das Risiko für den Studienpatienten erhöhen kann oder den der Prüfarzt nach Ansicht des Prüfarztes einem inakzeptablen Risiko aussetzt
• Erhaltene pflanzliche Produkte oder alternative Therapien, die den PSA-Spiegel senken oder eine hormonelle Anti-Prostatakrebs-Aktivität haben können (z. B. Sägepalme, PC-SPES, PC-HOPE, Johanniskraut, Selenpräparate, Traubenkernextrakt usw.) innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung oder plant, eine Behandlung mit diesen Produkten/alternativen Therapien während der gesamten Dauer der Studie zu beginnen
• Erhaltene systemische Glukokortikoide innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis von CORT125281 oder Bedarf an chronischen oder häufig verwendeten systemischen oder inhalativen Glukokortikoiden für Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Immunsuppression nach Organtransplantation). Kurzkurse (< 5 Tage) aus nicht krebsbedingten Gründen sind zulässig, wenn dies klinisch erforderlich ist (z. B. Prophylaxe für CT).
• Gleichzeitige Therapie mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder CYP2C8 oder mit empfindlichen Substraten von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19