Undersøgelse til evaluering af CORT125281 i kombination med enzalutamid hos patienter med mCRPC

Vigtigste inklusionskriterier:

• Kunne forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen; villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesevalueringer og -procedurer og give skriftligt informeret samtykke
• Mænd ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af samtykke
• Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata med metastatisk sygdom
• Dosisbestemmelsesfase segment 1 og ekspansionsfase: Progressiv sygdom som defineret ved PSA eller billeddannelse efter seneste tidligere behandling. PSA ≥1 ng/ml, hvis en bekræftet stigning i PSA er den eneste indikation på progression. Progression med PSA kræver, at PSA stiger over en tidligere referenceværdi med mindst 2 målinger opnået med ≥1 uges mellemrum. PSA-målinger kan indsamles under eller efter den seneste tidligere behandling.

• Dosisbestemmelsesfase Segment 2: Modtager i øjeblikket enzalutamid med stigende PSA som følger:

  1. Stigende PSA: 25 % stigning i forhold til nadir og en absolut værdi på >1 ng/ml med mindst 2 målinger opnået med ≥1 uges mellemrum. PSA-målinger kan indsamles under eller efter den seneste tidligere behandling.
  2. Patienterne skal have modtaget enzalutamid i mindst 12 uger og have stabile doser af enzalutamid ≥80 mg dagligt i mindst 4 uger før cyklus 1 dag 1. Patienterne vil fortsætte med enzalutamid uden afbrydelse i screeningsperioden (ingen udvaskningsperiode) ). Dette vil være enzalutamid-startdosis for kombination med CORT125281 begyndende på cyklus 1 dag 1.
  3. M0 sygdom er tilladt

• Ekspansionsfase: Patienter skal have udviklet sig, mens de modtager en androgen-styret behandling som følger:

  1. Abi-resistent kohorte: Patienterne skal have udviklet sig under behandling med abirateron.
  2. ARant-resistent kohorte: Patienter skal have udviklet sig under behandling med enzalutamid eller andengenerations AR-blokerende behandlinger. Patienter, der udvikler sig på enzalutamid umiddelbart før optagelse i denne undersøgelse, skal have stabile doser af enzalutamid. Disse patienter vil fortsætte med enzalutamid uden afbrydelse i screeningsperioden (ingen udvaskningsperiode påkrævet).
• Baseline tumorvurdering udført inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (CORT125281 og/eller enzalutamid i undersøgelsen, alt efter hvad der er tidligst)
• Forudgående kirurgisk eller kemisk kastration med serumtestosteron <1,7 nmol/L (50 ng/dL). Hvis kastrationsmetoden er brug af en luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH)-analog, skal der være en plan for at opretholde effektiv LHRH-analogbehandling i hele forsøgets varighed
• Samtykke til at have alle protokollerne krævede farmakodynamiske biomarkørprøver, inklusive forbehandlingen og på behandlingsparrede tumorbiopsier (obligatorisk for en undergruppe af patienter).
• Samtykke til at give obligatorisk farmakogenomisk blodprøve (kun dosisbestemmelsessegment 1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Tilstrækkelig baseline-organfunktion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (enzalutamid i undersøgelsen og/eller CORT125281, alt efter hvad der er tidligst)
• Patienter, der får systemiske kortikosteroider i mere end 2 uger inden for 3 måneder efter påbegyndelse af studiet eller med kliniske tegn på binyrebarkinsufficiens, skal have bevis for tilstrækkelig binyrefunktion baseret på morgenplasma cortisolkoncentration eller ACTH (cosyntropin) stimulationstest
• Hvis en patient har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, skal der anvendes kondom med sæddræbende middel og en anden form for prævention under og i 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (CORT125281 eller enzalutamid, alt efter hvad der er senest). Kondom er påkrævet under og i 100 dage efter endt behandling med enzalutamid, hvis en patient er involveret i seksuel aktivitet med en gravid kvinde. Patienter skal også acceptere at undgå sæddonation under undersøgelsen og i mindst 100 dage efter den endelige behandlingsadministrering.

Vigtigste ekskluderingskriterier:

• Modtaget kemoterapi, ikke-palliativ strålebehandling, immunterapi eller enhver forsøgskræftbehandling inden for 21 dage før den første dosis af CORT125281, eller behandling med sådanne terapier er planlagt under protokolbehandling. Samtidig anticancerbehandling er ikke tilladt i enzalutamid-indledningsperioden under dosisbestemmelsesfase segment 1
• Mere end to tidligere cytotoksiske kemoterapiregimer til behandling af mCRPC

Dosisbestemmelsesfase og ekspansionsfase vil udelukke patienter for følgende:

• Dosisbestemmelsesfase (kun segment 1)
• Fremskridt under behandling med enzalutamid forud for cyklus 1 Dag -28 (gælder kun patienter, der får enzalutamid Lead-in) eller
• Modtaget tidligere 2. generations anti-androgen og kræver akut sygdomsrespons eller stabilisering

• Ekspansionsfase Abi-resistent kohorte:

  • Modtaget forudgående behandling med enzalutamid, eller
  • Modtaget tidligere 2. generations anti-androgen og kræver akut sygdomsrespons eller stabilisering
• Ekspansionsfase ARant-resistent kohorte: Kræver akut sygdomsrespons eller stabilisering
• Igangværende eller forventet behandling med hormonbehandling (bortset fra LHRH-analog), inklusive enhver dosis megestrolacetat (Megace), finasterid (Proscar), dutasterid (Avodart) eller modtaget abirateron inden for 28 dage før den første dosis af CORT125281
• Kontraindikation eller forholdsregler for enzalutamid
• Parenkymale hjernemetastaser
• Enhver klinisk signifikant ukontrolleret tilstand, der kan øge risikoen for undersøgelsespatienten, eller som efterforskeren vurderer, sætter patienten i uacceptabel risiko
• Modtaget urteprodukter eller alternative behandlinger, der kan sænke PSA-niveauer, eller som kan have hormonel anti-prostatacanceraktivitet (f.eks. savpalme, PC-SPES, PC-HOPE, perikon, selentilskud, vindruekerneekstrakt osv.) inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller planlægger at påbegynde behandling med disse produkter/alternative terapier under hele undersøgelsens varighed
• Modtaget systemiske glukokortikoider inden for 21 dage før den første dosis af CORT125281, eller behov for kroniske eller hyppigt anvendte systemiske eller inhalerede glukokortikoider til medicinske tilstande (f.eks. leddegigt, immunsuppression efter organtransplantation). Korte kurser (<5 dage) af ikke-kræftrelaterede årsager er tilladt, hvis det er klinisk påkrævet (såsom profylakse til CT).
• Samtidig behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller CYP2C8 eller med følsomme substrater af CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19