Estudo para avaliar CORT125281 em combinação com enzalutamida em pacientes com mCRPC

Principais Critérios de Inclusão:

• Capaz de entender o propósito e os riscos do estudo; disposto e capaz de aderir às visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outras avaliações e procedimentos do estudo, e fornecer consentimento informado por escrito
• Homens ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente com doença metastática
• Fase de Determinação da Dose Segmento 1 e Fase de Expansão: Doença progressiva conforme definido pelo PSA ou imagem após a terapia anterior mais recente. PSA ≥1 ng/mL, se um aumento confirmado do PSA for a única indicação de progressão. A progressão do PSA requer o aumento do PSA em relação a um valor de referência anterior em pelo menos 2 medições obtidas com ≥1 semana de intervalo. As medições de PSA podem ser coletadas durante ou após a terapia anterior mais recente.

• Segmento 2 da Fase de Determinação da Dose: Atualmente recebendo enzalutamida com aumento do PSA como segue:

  1. Aumento do PSA: aumento de 25% sobre o nadir e um valor absoluto de >1 ng/mL em pelo menos 2 medições obtidas com intervalo de ≥1 semana. As medições de PSA podem ser coletadas durante ou após a terapia anterior mais recente.
  2. Os pacientes devem ter recebido enzalutamida por no mínimo 12 semanas e estar em doses estáveis ​​de enzalutamida ≥80 mg QD por pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1. Os pacientes continuarão a enzalutamida sem interrupção durante o período de triagem (sem período de wash-out ). Esta será a dose inicial de enzalutamida para combinação com CORT125281 começando no Ciclo 1, Dia 1.
  3. A doença M0 é permitida

• Fase de expansão: Os pacientes devem ter progredido enquanto recebiam uma terapia dirigida por andrógenos da seguinte forma:

  1. Coorte Abi-Resistente: Os pacientes devem ter progredido durante o tratamento com abiraterona.
  2. Coorte resistente a ARant: Os pacientes devem ter progredido durante o tratamento com enzalutamida ou terapias de bloqueio de AR de segunda geração. Os pacientes que progridem com enzalutamida imediatamente antes de serem incluídos neste estudo devem estar em doses estáveis ​​de enzalutamida. Esses pacientes continuarão com a enzalutamida sem interrupção durante o período de triagem (sem necessidade de período de wash-out).
• Avaliação inicial do tumor realizada dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (CORT125281 e/ou enzalutamida no estudo, o que ocorrer primeiro)
• Castração cirúrgica ou química prévia com testosterona sérica <1,7 nmol/L (50 ng/dL). Se o método de castração for o uso de um análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), deve haver um plano para manter o tratamento eficaz com o análogo do LHRH durante o ensaio
• Consentimento para ter todas as amostras de biomarcadores farmacodinâmicos exigidas pelo protocolo, incluindo as biópsias de tumor pareadas pré-tratamento e no tratamento (obrigatório para um subconjunto de pacientes).
• Consentimento para fornecer amostra de sangue farmacogenômica obrigatória (somente Segmento de Determinação de Dose 1)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Função de órgão basal adequada dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (estudo enzalutamida e/ou CORT125281, o que ocorrer primeiro)
• Os pacientes que recebem corticosteróides sistêmicos por mais de 2 semanas de duração dentro de 3 meses da entrada no estudo ou com evidência clínica de insuficiência adrenal devem ter evidência de função adrenal adequada com base na concentração matinal de cortisol plasmático ou teste de estimulação de ACTH (cosintropina).
• Se um paciente tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar, um preservativo com espermicida e outra forma de controle de natalidade deve ser usado durante e por 100 dias após a dose final do tratamento do estudo (CORT125281 ou enzalutamida, o que for mais recente). Um preservativo é necessário durante e por 100 dias após a conclusão do tratamento com enzalutamida se um paciente estiver envolvido em atividade sexual com uma mulher grávida. Os pacientes também devem concordar em evitar a doação de esperma durante o estudo e por pelo menos 100 dias após a administração final do tratamento.

Principais Critérios de Exclusão:

• Recebeu quimioterapia, radioterapia não paliativa, imunoterapia ou quaisquer terapias de câncer em investigação dentro de 21 dias antes da primeira dose de CORT125281, ou o tratamento com tais terapias está planejado durante o tratamento do protocolo. A terapia anticancerígena concomitante não é permitida durante o período de introdução da enzalutamida durante o segmento 1 da fase de determinação da dose
• Mais de dois esquemas de quimioterapia citotóxica anteriores para o tratamento de mCRPC

A Fase de Determinação de Dose e as Fases de Expansão excluirão pacientes para o seguinte:

• Fase de determinação de dose (somente segmento 1)
• Progrediu durante o tratamento com enzalutamida antes do Ciclo 1 Dia -28 (aplica-se apenas a pacientes recebendo enzalutamida Lead-in) ou
• Recebeu antiandrógeno de 2ª geração anterior e requer resposta ou estabilização urgente da doença

• Fase de Expansão Coorte Abi-Resistente:

  • Recebeu tratamento prévio com enzalutamida, ou
  • Recebeu antiandrógeno de 2ª geração anterior e requer resposta ou estabilização urgente da doença
• Fase de expansão Coorte resistente a antirretrovirais: requer resposta ou estabilização urgente da doença
• Terapia em andamento ou antecipada com terapia hormonal (diferente do análogo de LHRH), incluindo qualquer dose de acetato de megestrol (Megace), finasterida (Proscar), dutasterida (Avodart) ou abiraterona recebida dentro de 28 dias antes da primeira dose de CORT125281
• Contra-indicação ou precaução para enzalutamida
• Metástases cerebrais parenquimatosas
• Qualquer condição não controlada clinicamente significativa que possa aumentar o risco para o paciente do estudo ou que o investigador considere colocar o paciente em risco inaceitável
• Recebeu produtos fitoterápicos ou terapias alternativas que podem diminuir os níveis de PSA ou que podem ter atividade hormonal anti-câncer de próstata (por exemplo, saw palmetto, PC-SPES, PC-HOPE, erva de São João, suplementos de selênio, extrato de semente de uva, etc.) dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo ou planeja iniciar o tratamento com esses produtos/terapias alternativas durante toda a duração do estudo
• Recebeu glicocorticóides sistêmicos dentro de 21 dias antes da primeira dose de CORT125281, ou necessidade de glicocorticóides sistêmicos ou inalatórios crônicos ou frequentemente usados ​​para condições médicas (por exemplo, artrite reumatóide, imunossupressão após transplante de órgãos). Cursos curtos (<5 dias) por motivos não relacionados ao câncer são permitidos se clinicamente necessário (como profilaxia para CT).
• Terapia concomitante com fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 ou CYP2C8 ou com substratos sensíveis de CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2C19