Studio per valutare CORT125281 in combinazione con enzalutamide in pazienti con mCRPC

Principali criteri di inclusione:

• In grado di comprendere lo scopo e i rischi dello studio; disposto e in grado di aderire a visite programmate, piani di trattamento, test di laboratorio e altre valutazioni e procedure dello studio e fornire il consenso informato scritto
• Maschi ≥18 anni di età al momento della firma del consenso
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente con malattia metastatica
• Fase di determinazione della dose Segmento 1 e fase di espansione: malattia progressiva come definita dal PSA o dall'imaging dopo la terapia precedente più recente. PSA ≥1 ng/mL, se un aumento confermato del PSA è l'unica indicazione di progressione. La progressione in base al PSA richiede un aumento del PSA rispetto a un valore di riferimento precedente di almeno 2 misurazioni ottenute a distanza di ≥1 settimana. Le misurazioni del PSA possono essere raccolte durante o dopo l'ultima terapia precedente.

• Segmento 2 della fase di determinazione della dose: attualmente in trattamento con enzalutamide con un aumento del PSA come segue:

  1. PSA in aumento: aumento del 25% rispetto al nadir e un valore assoluto di >1 ng/mL di almeno 2 misurazioni ottenute a distanza di ≥1 settimana. Le misurazioni del PSA possono essere raccolte durante o dopo l'ultima terapia precedente.
  2. I pazienti devono aver ricevuto enzalutamide per un minimo di 12 settimane e assumere dosi stabili di enzalutamide ≥80 mg QD per almeno 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti continueranno enzalutamide senza interruzione durante il Periodo di screening (nessun periodo di wash-out ). Questa sarà la dose iniziale di enzalutamide per l'associazione con CORT125281 a partire dal giorno 1 del ciclo 1.
  3. La malattia M0 è consentita

• Fase di espansione: i pazienti devono aver progredito durante la ricezione di una terapia diretta con androgeni come segue:

  1. Coorte Abi-resistente: i pazienti devono essere progrediti durante il trattamento con abiraterone.
  2. Coorte resistente ad antiretrovirali: i pazienti devono essere progrediti durante il trattamento con enzalutamide o terapie antiretrovirali di seconda generazione. I pazienti che progrediscono con enzalutamide immediatamente prima dell'arruolamento in questo studio devono assumere dosi stabili di enzalutamide. Questi pazienti continueranno enzalutamide senza interruzione durante il periodo di screening (non è richiesto alcun periodo di wash-out).
• Valutazione basale del tumore eseguita entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (CORT125281 e/o enzalutamide durante lo studio, a seconda di quale sia la prima)
• Precedente castrazione chirurgica o chimica con testosterone sierico <1,7 nmol/L (50 ng/dL). Se il metodo di castrazione prevede l'uso di un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), deve esserci un piano per mantenere un trattamento efficace con l'analogo dell'LHRH per tutta la durata della sperimentazione
• Consenso ad avere tutti i campioni di biomarcatori farmacodinamici richiesti dal protocollo, incluso il pretrattamento e le biopsie tumorali associate al trattamento (obbligatorio per un sottogruppo di pazienti).
• Consenso a fornire un campione di sangue farmacogenomico obbligatorio (solo segmento 1 di determinazione della dose)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Adeguata funzionalità d'organo al basale entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (enzalutamide in studio e/o CORT125281, a seconda di quale sia la prima)
• I pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici di durata superiore a 2 settimane entro 3 mesi dall'ingresso nello studio o con evidenza clinica di insufficienza surrenalica devono avere evidenza di un'adeguata funzione surrenalica basata sulla concentrazione plasmatica mattutina di cortisolo o sul test di stimolazione con ACTH (cosintropina)
• Se un paziente intraprende rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve essere utilizzato un preservativo con spermicida e un'altra forma di controllo delle nascite durante e per 100 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio (CORT125281 o enzalutamide, a seconda di quale sia l'ultima). È necessario un preservativo durante e per 100 giorni dopo aver completato il trattamento con enzalutamide se un paziente è impegnato in attività sessuali con una donna incinta. I pazienti devono inoltre accettare di evitare la donazione di sperma durante lo studio e per almeno 100 giorni dopo la somministrazione finale del trattamento.

Principali criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto chemioterapia, radioterapia non palliativa, immunoterapia o qualsiasi terapia antitumorale sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose di CORT125281 o il trattamento con tali terapie è pianificato durante il trattamento del protocollo. La terapia antitumorale concomitante non è consentita durante il periodo di induzione di enzalutamide durante il segmento 1 della fase di determinazione della dose
• Più di due precedenti regimi chemioterapici citotossici per il trattamento di mCRPC

La fase di determinazione della dose e le fasi di espansione escluderanno i pazienti per quanto segue:

• Fase di determinazione della dose (solo segmento 1)
• Progressione durante il trattamento con enzalutamide prima del Ciclo 1 Giorno -28 (si applica solo ai pazienti che ricevono enzalutamide Lead-in) o
• Ricevuto in precedenza un antiandrogeno di seconda generazione e richiede una risposta o stabilizzazione urgente della malattia

• Coorte Abi-resistente in fase di espansione:

  • Ha ricevuto un precedente trattamento con enzalutamide, o
  • Ricevuto in precedenza un antiandrogeno di seconda generazione e richiede una risposta o stabilizzazione urgente della malattia
• Coorte resistente all'ARant in fase di espansione: richiede una risposta o stabilizzazione urgente della malattia
• Terapia in corso o prevista con terapia ormonale (diversa dall'analogo LHRH), inclusa qualsiasi dose di megestrolo acetato (Megace), finasteride (Proscar), dutasteride (Avodart) o assunzione di abiraterone nei 28 giorni precedenti la prima dose di CORT125281
• Controindicazione o precauzione per enzalutamide
• Metastasi cerebrali parenchimali
• Qualsiasi condizione non controllata clinicamente significativa che possa aumentare il rischio per il paziente dello studio o che lo Sperimentatore consideri ponga il paziente a un rischio inaccettabile
• Ha ricevuto prodotti a base di erbe o terapie alternative che possono ridurre i livelli di PSA o che possono avere attività ormonale antitumorale (ad es. saw palmetto, PC-SPES, PC-HOPE, erba di San Giovanni, integratori di selenio, estratto di semi d'uva, ecc.) entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o prevede di iniziare il trattamento con questi prodotti/terapie alternative durante l'intera durata dello studio
• - Ricevuto glucocorticoidi sistemici entro 21 giorni prima della prima dose di CORT125281, o necessità di glucocorticoidi sistemici o inalatori di uso cronico o frequente per condizioni mediche (ad esempio, artrite reumatoide, immunosoppressione dopo trapianto di organi). Corsi brevi (<5 giorni) per motivi non oncologici sono consentiti se clinicamente richiesti (come la profilassi per la TC).
• Terapia concomitante con forti inibitori o induttori di CYP3A4 o CYP2C8 o con substrati sensibili di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19