Estudio para evaluar CORT125281 en combinación con enzalutamida en pacientes con CPRCm

Principales criterios de inclusión:

• Capaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio; dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otras evaluaciones y procedimientos del estudio, y dar su consentimiento informado por escrito
• Varones ≥18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente con enfermedad metastásica
• Segmento 1 de la fase de determinación de la dosis y fase de expansión: enfermedad progresiva definida por PSA o imágenes después de la terapia anterior más reciente. PSA ≥1 ng/mL, si un aumento confirmado en el PSA es la única indicación de progresión. La progresión por PSA requiere aumentar el PSA sobre un valor de referencia anterior en al menos 2 mediciones obtenidas con ≥1 semana de diferencia. Las mediciones de PSA se pueden recopilar durante o después de la terapia anterior más reciente.

• Segmento 2 de la fase de determinación de la dosis: actualmente recibe enzalutamida con un PSA en aumento de la siguiente manera:

  1. Aumento del PSA: aumento del 25 % sobre el nadir y un valor absoluto de >1 ng/mL en al menos 2 mediciones obtenidas con ≥1 semana de diferencia. Las mediciones de PSA se pueden recopilar durante o después de la terapia anterior más reciente.
  2. Los pacientes deben haber recibido enzalutamida durante un mínimo de 12 semanas y estar en dosis estables de enzalutamida ≥80 mg QD durante al menos 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes continuarán con enzalutamida sin interrupción durante el Período de selección (sin período de lavado). ). Esta será la dosis inicial de enzalutamida para la combinación con CORT125281 a partir del Día 1 del Ciclo 1.
  3. Se permite la enfermedad M0

• Fase de expansión: los pacientes deben haber progresado mientras recibían una terapia dirigida por andrógenos de la siguiente manera:

  1. Cohorte resistente a abi: los pacientes deben haber progresado durante el tratamiento con abiraterona.
  2. Cohorte resistente a AR: los pacientes deben haber progresado durante el tratamiento con enzalutamida o terapias de bloqueo de AR de segunda generación. Los pacientes que progresan con enzalutamida inmediatamente antes de inscribirse en este estudio deben recibir dosis estables de enzalutamida. Estos pacientes continuarán con enzalutamida sin interrupción durante el período de selección (no se requiere un período de lavado).
• Evaluación inicial del tumor realizada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (CORT125281 y/o enzalutamida en el estudio, lo que ocurra primero)
• Castración quirúrgica o química previa con testosterona sérica <1,7 nmol/L (50 ng/dL). Si el método de castración es el uso de un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), debe haber un plan para mantener un tratamiento efectivo con el análogo de LHRH durante la duración del ensayo.
• Consentimiento para tener todas las muestras de biomarcadores farmacodinámicos requeridas por el protocolo, incluidas las biopsias de tumores pareadas antes del tratamiento y durante el tratamiento (obligatorio para un subconjunto de pacientes).
• Consentimiento para proporcionar una muestra de sangre farmacogenómica obligatoria (solo segmento 1 de determinación de dosis)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Función básica adecuada de los órganos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (enzalutamida y/o CORT125281 en el estudio, lo que ocurra primero)
• Los pacientes que reciben corticosteroides sistémicos durante más de 2 semanas dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio o con evidencia clínica de insuficiencia suprarrenal deben tener evidencia de función suprarrenal adecuada según la concentración de cortisol plasmático matutino o la prueba de estimulación con ACTH (cosintropina).
• Si un paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, se debe usar un condón con espermicida y otro método anticonceptivo durante y durante los 100 días posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio (CORT125281 o enzalutamida, lo que sea más reciente). Se requiere un condón durante y por 100 días después de completar el tratamiento con enzalutamida si un paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada. Los pacientes también deben aceptar evitar la donación de esperma durante el estudio y durante al menos 100 días después de la administración final del tratamiento.

Criterios de exclusión principales:

• Recibió quimioterapia, radioterapia no paliativa, inmunoterapia o cualquier terapia contra el cáncer en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de CORT125281, o el tratamiento con dichas terapias está planificado durante el tratamiento del protocolo. No se permite la terapia anticancerígena concomitante durante el período inicial de enzalutamida durante el segmento 1 de la fase de determinación de la dosis
• Más de dos regímenes previos de quimioterapia citotóxica para el tratamiento del CPRCm

La fase de determinación de la dosis y las fases de expansión excluirán a los pacientes por lo siguiente:

• Fase de determinación de la dosis (solo segmento 1)
• Progresó durante el tratamiento con enzalutamida antes del Día -28 del Ciclo 1 (solo se aplica a pacientes que reciben enzalutamida Inicial) o
• Recibió un antiandrógeno de segunda generación anterior y requiere una respuesta o estabilización urgente de la enfermedad

• Fase de expansión Cohorte resistente a Abi:

  • Recibió tratamiento previo con enzalutamida, o
  • Recibió un antiandrógeno de segunda generación anterior y requiere una respuesta o estabilización urgente de la enfermedad
• Fase de expansión Cohorte resistente a las hormigas: Requiere respuesta urgente a la enfermedad o estabilización
• Terapia en curso o anticipada con terapia hormonal (que no sea un análogo de LHRH), incluida cualquier dosis de acetato de megestrol (Megace), finasterida (Proscar), dutasterida (Avodart) o abiraterona recibida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de CORT125281
• Contraindicación o precaución de enzalutamida
• Metástasis cerebrales parenquimatosas
• Cualquier condición no controlada clínicamente significativa que pueda aumentar el riesgo para el paciente del estudio o que el investigador considere que coloca al paciente en un riesgo inaceptable.
• Recibió productos herbales o terapias alternativas que pueden disminuir los niveles de PSA o que pueden tener actividad hormonal contra el cáncer de próstata (p. ej., palma enana americana, PC-SPES, PC-HOPE, hierba de San Juan, suplementos de selenio, extracto de semilla de uva, etc.) dentro de los 28 días del inicio del tratamiento del estudio o planes para iniciar el tratamiento con estos productos/terapias alternativas durante toda la duración del estudio
• Recibió glucocorticoides sistémicos dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de CORT125281, o requerimiento de glucocorticoides sistémicos o inhalados crónicos o de uso frecuente para afecciones médicas (p. ej., artritis reumatoide, inmunosupresión después de un trasplante de órganos). Se permiten cursos cortos (<5 días) por motivos no relacionados con el cáncer si es clínicamente necesario (como la profilaxis de la TC).
• Terapia concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o CYP2C8 o con sustratos sensibles de CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19