Screening von IDH1- und IDH2-Genmutationen bei akuter myeloischer Leukämie bei Erwachsenen auf eine mögliche gezielte Therapie

Isocitratdehydrogenasen (IDH) sind Enzyme, die die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu Alpha-Ketoglutarat (α-KG) katalysieren. IDH1- und IDH2-Mutationen bei AML verleihen den Enzymen eine neomorphe enzymatische Aktivität, um α-KG in D-2HG umzuwandeln, einen Onkometaboliten, der als kompetitiver Inhibitor von Dioxygenasen fungiert und eine Fehlregulation von TET2 und Histon-Demethylasen verursacht, was folglich zu einer epigenetischen Neuprogrammierung einer Zelle führt , blockiert die Differenzierung und trägt zu einem veränderten Phänotyp und zur Leukämogenese bei. Die Forscher planen, 300 erwachsene AML-Patienten (neu diagnostiziert oder rückfällig) zu rekrutieren. 10 ml peripheres Blut oder Knochenmarksblut werden aus routinemäßigen Blut-/Markierungsproben entnommen (keine zusätzliche Venenpunktion oder Knochenmarksaspiration wäre erforderlich) und für Routinetests wie Zytogenetik, Immunphänotypisierung und Genmutationsanalysen geschickt. Die Mutationen IDH1 R132, IDH2 R140 und IDH2 R172 werden mittels PCR und anschließender Sanger-Sequenzierung gescreent, wie zuvor beschrieben.

Die Forscher werden zunächst die Inzidenz von IDH1- und IDH2-Mutationen bei erwachsenen AML-Patienten bewerten und dann deren Zusammenhänge mit dem klinischen Verlauf, den zytogenetischen und molekularen Merkmalen der Patienten sowie mit dem Ansprechen und Ergebnis der Behandlung untersuchen. Die Forscher versuchen außerdem, die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen den IDH-Mutationsvarianten bei IDH1-R132, IDH2-R140 und IDH2-R172 sowohl klinisch als auch molekular (einschließlich Zytogenetik, Immunphänotypisierung, Muster des gleichzeitigen Auftretens von Mutationen) abzugrenzen.