Mirvetuximab Soravtansine und Rucaparib Camsylate bei der Behandlung von Teilnehmern mit rezidivierendem Endometrium-, Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigt haben:

  • Rezidivierendes Endometriumkarzinom (alle Histologien, einschließlich Karzinosarkom)

  • Wiederkehrender Eierstockkrebs, primärer Peritonealkrebs (nur bei Frauen) oder Eileiterkrebs

    • alle Histologien mit Ausnahme von niedriggradigem serösem oder klarzelligem Karzinom, es sei denn, der Patient hat eine bekannte somatische oder Keimbahn-Brustkrebs (BRCA)-Mutationserkrankung, die metastasiert ist und für die es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Für den Dosiseskalationsteil der Studie müssen Patientinnen mit verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen (platinsensitiver Eierstockkrebs), ausgeschlossen werden
• Für die Dosiserweiterungskohorte sind Patientinnen mit rezidivierendem Endometriumkarzinom, rezidivierendem Eierstockkrebs mit BRCA-Mutation (außer platinsensitivem Eierstockkrebs mit Erstrezidiv) und platinresistentem Eierstockkrebs geeignet
• Die Patienten müssen eine Bestätigung der Folatrezeptor-a (FR-alpha)-Positivität durch Immunhistochemie (IHC) (≥ 25 % der Tumorfärbung bei einer Intensität von ≥ 2 +) an Archivgewebe oder kürzlich durchgeführter Biopsie haben.

• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, sich einer Gewebebiopsie zu Forschungszwecken zu unterziehen

  • Wenn das aus der Biopsie gewonnene Tumorgewebe als unzureichend erachtet wird und der Patient nicht willens oder nicht in der Lage ist, sich einer weiteren Biopsie zu unterziehen, kann der Patient für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn archiviertes Tumorgewebe zur Verfügung gestellt wird und von angemessener Qualität ist; dies muss vor jeder Behandlung mit Rucaparib oder Mirvetuximab Soravtansin erfolgen
  • Wenn der Versuch oder die Durchführung einer Biopsie als unsicher erachtet wird und archiviertes Tumorgewebe verfügbar und von angemessener Qualität ist, kann sich der Patient für die Studie anmelden
  • Die Biopsie muss aus solidem Tumorgewebe erfolgen; Aszites ist nicht akzeptabel
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß der Richtlinie zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) (Version 1.1) haben.

• Vortherapie:

  • Patienten haben möglicherweise eine unbegrenzte vorherige Behandlung für den Teil der Dosiseskalation erhalten
  • Für die Erweiterungskohorte müssen die Patienten ? 4 vorherige Linien der Chemotherapie
  • Die Hormontherapie zählt nicht zu den Gesamttherapielinien
  • Die Erhaltungstherapie wird als Teil des vorangegangenen Regimes angesehen, wenn eines oder mehrere der gleichen Arzneimittel fortgesetzt werden
  • Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie werden als ein Regime angesehen, wenn sie eine Fortsetzung desselben Regimes mit einer Intervall-Debulking-Operation darstellen
• Eine frühere Behandlung mit auf Folatrezeptoren (FR) gerichteten Prüfsubstanzen ist für eine Dosiseskalation zulässig, vorausgesetzt, dass eine solche Behandlung nicht aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen wurde; Frühere auf FR gerichtete Prüfsubstanzen sind für Patienten in der Expansionskohorte nicht zulässig
• Patientinnen mit rezidivierendem Endometrium-, Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom müssen mindestens eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben
• Patienten, die zuvor Taxane erhalten haben, einschließlich wöchentlicher Taxane, sind erlaubt

• Patienten, die zuvor mit einem Polyadenosindiphosphat (ADP)-Ribosepolymerase (PARP)-Inhibitor behandelt wurden, können aufgenommen werden, vorausgesetzt:

  • PARP-Hemmer war nicht die neueste Behandlung
  • Die Behandlung mit PARP-Inhibitoren wurde > 6 Monate vor der ersten geplanten Rucaparib-Dosis abgebrochen

• Zeit seit Vortherapie:

  • Systemische antineoplastische Therapie: fünf Halbwertszeiten oder vier Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
  • Die Hormontherapie gilt nicht als antineoplastische Therapie
  • Strahlentherapie: Weitfeld-Strahlentherapie (z. > 30 % der marktragenden Knochen) vor Beginn der Studienbehandlung mindestens vier Wochen oder die fokale Bestrahlung mindestens zwei Wochen abgeschlossen war
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 1 und Lebenserwartung > 12 Wochen
• Leukozyten? 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl? 1.500/ml
• Blutplättchen? 100.000/μl
• Hämoglobin? 9,0 g/dl
• Gesamt-Bilirubin ? 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit dokumentierter Gilbert-Syndrom-Diagnose kommen in Frage, wenn Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ? 2,5 ? institutionelle Obergrenze des Normalen
• Kreatinin ? 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER Kreatinin-Clearance ? 50 ml/min/1,73 m^2 (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel) für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Korrigiertes QT-(QTc)-Intervall ? 470 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
• Größere Operation muss abgeschlossen sein ? 4 Wochen vor Behandlungsbeginn Tag 1; Der Patient muss vor dem Behandlungstag 1 ausreichend erholt und stabil von der Operation sein
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Patientinnen müssen vor der Aufnahme einen negativen Schwangerschaftstest (Urin und/oder Serum) haben
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patientinnen mit verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen (platinempfindliches rezidivierendes Ovarialkarzinom), müssen von der Dosiseskalation ausgeschlossen werden
• Aus der Dosiserweiterungskohorte müssen Patientinnen mit Platin-sensitivem Ovarialkarzinom mit Erstrezidiv ausgeschlossen werden
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C), vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. mit Arzneimittel-bedingten Resttoxizitäten > Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit Grad 2
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Primäre platinrefraktäre Erkrankung (Krankheitsprogression bei der ersten Platinbehandlung oder Rezidiv innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der ersten Platinbehandlung)
• Patienten mit klarzelligem oder niedriggradigem Eierstockkrebs, es sei denn, der Patient hat eine bekannte Keimbahn- oder somatische Brustkrebs (BRCA)-Mutation oder eine Mutation in einem anderen homologen Rekombinationsgen
• Jede vom Prüfarzt festgestellte bekannte gastrointestinale Störung, die die Resorption von Rucaparib beeinträchtigt
• symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, solange sie eine vorangegangene Hirnbestrahlungstherapie mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis der Studientherapie abgeschlossen haben, keine Krampfanfälle erleiden und keine Steroide wegen symptomatischer Hirnmetastasen erhalten (mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis). Dosis des Studienmedikaments)
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von unkontrollierten Anfällen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Rucaparib, Mirvetuximab, Soravtansin oder monoklonale Antikörper zurückzuführen sind

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion (erfordert IV-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach Studieneinschreibung)
  • Symptomatische/unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II)
  • Instabile Angina pectoris
  • Kürzlicher Myokardinfarkt (< 6 Monate)
  • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (? Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03 Grad 3)
  • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
  • Hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfall < 6 Monate
  • Klinisch signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma oder dissezierendes Aneurysma), schwere Aortenstenose, klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung, oder ? Kardiotoxizität Grad 3 nach vorangegangener Chemotherapie
  • Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
  • Aktive Magengeschwüre oder Gastritis, die die Resorption von Rucaparib beeinträchtigen
  • Aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis B oder Hepatitis C aufweisen
  • Aktive Varicella-Zoster-Infektion, Cytomegalovirus-Infektion oder Tuberkulose in der Vorgeschichte
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Aktive oder chronische Hornhauterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: Sjögren-Syndrom, Fuchs-Hornhautdystrophie (behandlungsbedürftig), Hornhauttransplantation in der Anamnese, aktive herpetische Keratitis und auch aktive Augenerkrankungen, die eine laufende Behandlung/Überwachung erfordern, wie z feuchte altersbedingte Makuladegeneration, die intravitreale Injektionen erfordert, aktive diabetische Retinopathie mit Makulaödem, Vorliegen eines Papillenödems, erworbenes monokulares Sehen und jede vorbestehende aktive Bindehauterkrankung
• Vorgeschichte von neurologischen Erkrankungen, die die Beurteilung einer behandlungsbedingten Neuropathie verfälschen würden
• Vorgeschichte von Multipler Sklerose oder anderen demyelinisierenden Erkrankungen und/oder Eaton-Lambert-Syndrom (paraneoplastisches Syndrom)
• Frühere klinische Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis
• Vorgeschichte oder Anzeichen von thrombotischen Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung, es sei denn, sie sind stabil bei Antikoagulation für > 3 Monate
• Erforderliche Einnahme von folathaltigen Nahrungsergänzungsmitteln (z. Folatmangel)
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder andere In-situ-Krebsarten
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Rucaparib und Mirvetuximab Soravtansin behandelt wird
• Frauen, die stillen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde