Mirvetuximab soravtansina y camsilato de rucaparib en el tratamiento de participantes con cáncer de endometrio, de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recidivante

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener confirmado histológica o citológicamente:

  • Cáncer de endometrio recurrente (todas las histologías, incluido el carcinosarcoma)

  • Cáncer recurrente de ovario, peritoneal primario (solo mujeres) o de las trompas de Falopio

    • todas las histologías excepto el carcinoma seroso o de células claras de bajo grado, a menos que el paciente tenga una mutación conocida de cáncer de mama somático o de línea germinal (BRCA) que sea metastásico y para el cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas
• Para la parte de aumento de la dosis del ensayo, se deben excluir los pacientes con terapias disponibles que se sabe que brindan beneficios clínicos (cáncer de ovario sensible al platino).
• Para la cohorte de expansión de dosis, las pacientes con cáncer de endometrio recurrente, cáncer de ovario con mutación BRCA recurrente (excepto cáncer de ovario sensible al platino de primera recurrencia) y cáncer de ovario resistente al platino son elegibles
• Los pacientes deben tener confirmación de positividad del receptor de folato-a (FR-alfa) mediante inmunohistoquímica (IHC) (? 25% de tinción tumoral a una intensidad de ? 2 +) en tejido de archivo o biopsia reciente.

• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a una biopsia de tejido para investigación.

  • Si el tejido tumoral obtenido de la biopsia se considera inadecuado y el paciente no quiere o no puede someterse a otra biopsia, el paciente puede ser considerado para la inscripción si se proporciona tejido tumoral de archivo y se considera de calidad adecuada; esto debe ocurrir antes de cualquier tratamiento con rucaparib o mirvetuximab soravtansine
  • Si la biopsia se considera insegura para intentar o realizar, y si el tejido tumoral de archivo está disponible y se considera de calidad adecuada, el paciente puede inscribirse en el ensayo.
  • La biopsia debe ser de tejido tumoral sólido; ascitis no es aceptable
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según la guía de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (versión 1.1)

• Terapia previa:

  • Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo ilimitado para la parte de aumento de dosis
  • Para la cohorte de expansión los pacientes deben tener ? 4 líneas previas de quimioterapia
  • La terapia hormonal no cuenta para el total de líneas de terapia
  • La terapia de mantenimiento se considera parte del régimen anterior si se continúa con uno o más de los mismos medicamentos.
  • La quimioterapia neoadyuvante y adyuvante se consideran un régimen si son una continuación del mismo régimen con cirugía citorreductora a intervalos
• Se permite el tratamiento previo con agentes en investigación dirigidos al receptor de folato (FR) para el aumento de la dosis, siempre que dicho tratamiento no se haya interrumpido debido a eventos adversos; los agentes en investigación dirigidos a FR anteriores no están permitidos para los pacientes en la cohorte de expansión
• Los pacientes con cáncer recurrente de endometrio, ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia basado en platino.
• Se permiten pacientes que hayan recibido taxanos anteriormente, incluidos los taxanos semanales.

• Los pacientes tratados previamente con un inhibidor de la polimerasa de la ribosa (PARP) de difosfato de poliadenosina (ADP) pueden inscribirse siempre que:

  • El inhibidor de PARP no fue el tratamiento más reciente
  • El tratamiento con inhibidores de PARP se interrumpió > 6 meses antes de la primera dosis planificada de rucaparib

• Tiempo desde la terapia previa:

  • Terapia antineoplásica sistémica: cinco vidas medias o cuatro semanas, lo que sea más corto (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
  • La terapia hormonal no se considera terapia antineoplásica
  • Radioterapia: radioterapia de campo amplio (p. > 30 % de los huesos con médula) completado al menos cuatro semanas, o radiación focal completada al menos dos semanas, antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) ? 1 y esperanza de vida > 12 semanas
• leucocitos? 2000/mcL
• ¿Recuento absoluto de neutrófilos? 1500/mcL
• ¿Plaquetas? 100.000/mcL
• ¿Hemoglobina? 9,0 g/dL
• Bilirrubina total ? 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) (los pacientes con diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert son elegibles si la bilirrubina total < 3,0 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/ alanina aminotransferasa (ALT) glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) ? 2.5? límite superior institucional de la normalidad
• ¿Creatinina? 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina? 50 ml/min/1,73 m ^ 2 (usando la fórmula de Cockroft Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• ¿Intervalo QT (QTc) corregido? 470 mseg en electrocardiograma de detección (ECG)
• ¿Se debe haber realizado una cirugía mayor? 4 semanas antes de comenzar el tratamiento el día 1; el paciente debe estar lo suficientemente recuperado y estable de la cirugía antes del día 1 de tratamiento
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los pacientes deben tener una prueba de embarazo negativa (orina y/o suero) antes de la inscripción
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con terapias disponibles que se sabe que confieren beneficios clínicos (cáncer de ovario recurrente sensible al platino) deben ser excluidos de la porción de aumento de dosis.
• Para la cohorte de expansión de dosis, se deben excluir las pacientes con cáncer de ovario sensible al platino de primera recurrencia.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas o cinco semividas, lo que sea más corto (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales relacionadas con el fármaco > grado 1) excepto alopecia y fatiga de grado 2
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Enfermedad primaria refractaria al platino (progresión de la enfermedad en el primer tratamiento con platino o recurrencia dentro de los 3 meses posteriores a completar el primer régimen con platino)
• Pacientes con cáncer de ovario de células claras o de bajo grado, a menos que el paciente tenga una mutación conocida de cáncer de mama somático o de línea germinal (BRCA) o una mutación en otro gen de recombinación homóloga
• Cualquier trastorno gastrointestinal conocido determinado por el investigador que interfiere con la absorción de rucaparib
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides; Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles siempre que hayan completado la radioterapia cerebral previa más de 14 días antes de la primera dosis de la terapia del estudio, no experimenten convulsiones y no estén recibiendo esteroides para metástasis cerebrales sintomáticas (durante al menos 7 días antes de la primera dosis). dosis del tratamiento del estudio)
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Sujetos con antecedentes conocidos de convulsiones no controladas
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a rucaparib, mirvetuximab soravtansina o anticuerpos monoclonales

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa (que requiere antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en el estudio)
  • Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática/no controlada (New York Heart Association > clase II)
  • Angina de pecho inestable
  • Infarto de miocardio reciente (< 6 meses)
  • Arritmia cardiaca no controlada
  • Hipertensión no controlada (? Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03 grado 3)
  • Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
  • Accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico < 6 meses
  • Enfermedad vascular clínicamente significativa (p. aneurisma aórtico o aneurisma disecante), estenosis aórtica grave, enfermedad vascular periférica clínicamente significativa, o ? toxicidad cardíaca de grado 3 después de quimioterapia previa
  • Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
  • Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis que interfiere con la absorción de rucaparib
  • Diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C
  • Infección activa por varicela zoster, infección por citomegalovirus o antecedentes de tuberculosis
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Trastorno corneal activo o crónico, que incluye, entre otros, los siguientes: síndrome de Sjogren, distrofia corneal de Fuchs (que requiere tratamiento), antecedentes de trasplante de córnea, queratitis herpética activa y también afecciones oculares activas que requieren tratamiento/control continuo, como degeneración macular húmeda relacionada con la edad que requiere inyecciones intravítreas, retinopatía diabética activa con edema macular, presencia de papiledema, visión monocular adquirida y cualquier enfermedad conjuntival activa preexistente
• Antecedentes de afecciones neurológicas que confundirían la evaluación de la neuropatía emergente del tratamiento
• Antecedentes de esclerosis múltiple u otra enfermedad desmielinizante y/o síndrome de Eaton-Lambert (síndrome paraneoplásico)
• Diagnóstico clínico previo de neumonitis no infecciosa
• Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos dentro de los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio, a menos que esté estable con anticoagulación durante > 3 meses
• Se requiere el uso de suplementos que contienen folato (p. deficiencia de folato)
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 3 años posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa u otros cánceres in situ
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con rucaparib y mirvetuximab soravtansine
• Mujeres que están amamantando
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.