Мирветуксимаб соравтансин и рукапариба камзилат при лечении участников с рецидивирующим раком эндометрия, яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины

Критерии включения:

• У пациентов должны быть гистологически или цитологически подтверждены:

  • Рецидивирующий рак эндометрия (все гистологии, включая карциносаркому)

  • Рецидивирующий рак яичников, первичный рак брюшины (только у женщин) или рак маточной трубы

    • все гистологии, за исключением серозной или светлоклеточной карциномы низкой степени злокачественности, за исключением случаев, когда у пациента имеется известная мутация соматического или зародышевого рака молочной железы (BRCA), которая является метастатической и для которой стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны
• Для части исследования, посвященной повышению дозы, должны быть исключены пациенты с доступной терапией, которая, как известно, приносит клиническую пользу (рак яичников, чувствительный к платине).
• Для когорты увеличения дозы подходят пациенты с рецидивирующим раком эндометрия, рецидивирующим раком яичников с мутацией BRCA (за исключением первого рецидива рака яичников, чувствительного к платине) и резистентным к платине раком яичников.
• Пациенты должны иметь подтверждение положительности рецептора фолата-а (FR-альфа) с помощью иммуногистохимии (IHC) (≥ 25% окрашивания опухоли при интенсивности ≥ 2 +) на архивной ткани или недавней биопсии.

• Пациенты должны быть готовы и способны пройти биопсию ткани для исследования.

  • Если опухолевая ткань, полученная в результате биопсии, признана неадекватной, а пациент не хочет или не может пройти повторную биопсию, пациент может быть включен в исследование, если предоставлена ​​архивная опухолевая ткань и считается, что она надлежащего качества; это должно произойти до любого лечения рукапарибом или мирветуксимабом соравтанзином
  • Если биопсия считается небезопасной для попытки или выполнения, и если имеется архивная опухолевая ткань и считается, что она надлежащего качества, пациент может быть включен в исследование.
  • Биопсия должна быть твердой опухолевой ткани; асцит не приемлем
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с рекомендациями по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия 1.1).

• Предшествующая терапия:

  • Пациенты, возможно, получали неограниченное предшествующее лечение в части увеличения дозы.
  • Для расширения когорты пациенты должны иметь ? 4 предыдущие линии химиотерапии
  • Гормональная терапия не засчитывается в общее количество линий терапии.
  • Поддерживающая терапия считается частью предыдущего режима, если продолжается прием одного или нескольких одних и тех же препаратов.
  • Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия считаются одним режимом, если они являются продолжением одного и того же режима с интервальной операцией по уменьшению объема.
• Предшествующее лечение исследуемыми препаратами, воздействующими на рецепторы фолиевой кислоты (FR), допускается для повышения дозы при условии, что такое лечение не было прекращено из-за нежелательных явлений; Предыдущие исследуемые агенты, нацеленные на FR, не разрешены для пациентов в расширенной когорте
• Пациенты с рецидивирующим раком эндометрия, яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины должны пройти по крайней мере один курс химиотерапии на основе препаратов платины.
• Допускаются пациенты, ранее получавшие таксаны, включая еженедельные таксаны.

• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором полиаденозиндифосфата (АДФ) рибозополимеразы (PARP), могут быть зачислены при условии, что:

  • Ингибитор PARP не был самым последним лечением
  • Лечение ингибитором PARP было прекращено > за 6 месяцев до первой запланированной дозы рукапариба.

• Время от предыдущей терапии:

  • Системная противоопухолевая терапия: пять периодов полувыведения или четыре недели, в зависимости от того, что короче (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С)
  • Гормональная терапия не считается противоопухолевой терапией.
  • Лучевая терапия: широкопольная лучевая терапия (например, > 30% несущих костный мозг костей) завершено не менее чем за четыре недели или фокальное облучение завершено не менее чем за две недели до начала исследуемого лечения
• Состояние деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ? 1 и ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Лейкоциты? 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов? 1500/мкл
• Тромбоциты? 100 000/мкл
• Гемоглобин? 9,0 г/дл
• Общий билирубин ? 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (пациенты с документально подтвержденным диагнозом синдрома Жильбера подходят, если общий билирубин <3,0 x ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) ? 2,5 ? институциональный верхний предел нормы
• Креатинин? 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ клиренс креатинина ? 50 мл/мин/1,73 m^2 (с использованием формулы Кокрофта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Скорректированный интервал QT (QTc)? 470 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
• Серьезная операция должна быть завершена? за 4 недели до начала лечения в день 1; пациент должен быть достаточно восстановлен и стабилен после операции до 1-го дня лечения
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; пациенты должны иметь отрицательный тест на беременность (моча и / или сыворотка) до зачисления
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты с доступной терапией, которая, как известно, приносит клиническую пользу (рецидивирующий рак яичников, чувствительный к препаратам платины), должны быть исключены из части увеличения дозы.
• Из группы увеличения дозы следует исключить пациентов с первым рецидивом чувствительного к платине рака яичников.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т.е. имеют остаточную токсичность, связанную с лекарственными препаратами> степени 1), за исключением алопеции и усталости степени 2.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Первичное заболевание, рефрактерное к препаратам платины (прогрессирование заболевания при первом лечении препаратами платины или рецидив в течение 3 месяцев после завершения первого курса лечения препаратами платины)
• Пациенты со светлоклеточным раком яичников или раком яичников низкой степени злокачественности, если у пациента нет известной мутации зародышевого или соматического рака молочной железы (BRCA) или мутации в другом гомологичном рекомбинационном гене.
• Любое известное желудочно-кишечное расстройство, установленное исследователем, которое препятствует всасыванию рукапариба.
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды; пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли предыдущую лучевую терапию головного мозга более чем за 14 дней до первой дозы исследуемой терапии, не испытывают судорог и не получают стероиды по поводу симптоматических метастазов в головной мозг (по крайней мере, за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата). доза исследуемого препарата)
• История лептоменингеального карциноматоза
• Субъекты с известной историей неконтролируемых припадков
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с рукапарибом, мирветуксимабом, соравтанзином или моноклональными антителами.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция (требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после включения в исследование)
  • Симптоматическая/неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация> класс II)
  • Нестабильная стенокардия
  • Недавно перенесенный инфаркт миокарда (< 6 месяцев)
  • Неконтролируемая сердечная аритмия
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (? Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] v4.03, класс 3)
  • Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
  • Геморрагический или ишемический инсульт < 6 мес.
  • Клинически значимое сосудистое заболевание (например, аневризма аорты или расслаивающая аневризма), тяжелый аортальный стеноз, клинически значимое заболевание периферических сосудов, или ? кардиотоксичность 3 степени после предшествующей химиотерапии
  • Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)
  • Активная язвенная болезнь или гастрит, препятствующие всасыванию рукапариба
  • Активный геморрагический диатез, включая любого субъекта с признаками острого или хронического гепатита В, гепатита С
  • Активная инфекция ветряной оспы, цитомегаловирусная инфекция или туберкулез в анамнезе
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Активное или хроническое заболевание роговицы, включая, помимо прочего, следующие: синдром Шегрена, дистрофию роговицы Фукса (требующую лечения), трансплантацию роговицы в анамнезе, активный герпетический кератит, а также активные заболевания глаз, требующие постоянного лечения/мониторинга, такие как влажная возрастная дегенерация желтого пятна, требующая интравитреальных инъекций, активная диабетическая ретинопатия с отеком желтого пятна, наличие отека диска зрительного нерва, приобретенное монокулярное зрение и любое ранее существовавшее активное заболевание конъюнктивы
• Неврологические состояния в анамнезе, которые могли бы затруднить оценку нейропатии, возникшей после лечения.
• Рассеянный склероз или другое демиелинизирующее заболевание и/или синдром Итона-Ламберта (паранеопластический синдром) в анамнезе.
• Предыдущий клинический диагноз неинфекционного пневмонита
• Анамнез или признаки тромботических нарушений в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения, за исключением случаев стабилизации на антикоагулянтах в течение > 3 месяцев.
• Требуется использование фолиевых добавок (например, дефицит фолиевой кислоты)
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после первой дозы исследуемого лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, подвергшуюся потенциально излечивающей терапии, или другие виды рака in situ.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение рукапарибом и мирветуксимабом соравтанзином
• Женщины, кормящие грудью
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.