Mirvetuximab Soravtansine e Rucaparib Camsilato nel trattamento di partecipanti con carcinoma endometriale, ovarico, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere conferma istologica o citologica:

  • Carcinoma endometriale ricorrente (tutte le istologie, compreso il carcinosarcoma)

  • Cancro ovarico ricorrente, peritoneale primario (solo femminile) o delle tube di Falloppio

    • tutte le istologie eccetto il carcinoma sieroso o a cellule chiare di basso grado, a meno che il paziente non abbia una mutazione nota del carcinoma mammario somatico o germinale (BRCA) che sia metastatico e per il quale le misure curative standard non esistano o non siano più efficaci
• Per la parte dello studio relativa all'incremento della dose, devono essere escluse le pazienti con terapie disponibili note per conferire benefici clinici (carcinoma ovarico sensibile al platino)
• Per la coorte di espansione della dose, sono ammissibili le pazienti con carcinoma endometriale ricorrente, carcinoma ovarico ricorrente con mutazione BRCA (ad eccezione del carcinoma ovarico sensibile al platino di prima recidiva) e carcinoma ovarico resistente al platino
• I pazienti devono avere conferma della positività del recettore del folato-a (FR-alfa) mediante immunoistochimica (IHC) (≥ 25% della colorazione del tumore a intensità ≥ 2 +) su tessuto d'archivio o biopsia recente.

• I pazienti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a biopsia tissutale per la ricerca

  • Se il tessuto tumorale ottenuto dalla biopsia è ritenuto inadeguato e il paziente non vuole o non è in grado di sottoporsi a un'altra biopsia, il paziente può essere preso in considerazione per l'arruolamento se viene fornito tessuto tumorale d'archivio e ritenuto di qualità adeguata; ciò deve avvenire prima di qualsiasi trattamento con rucaparib o mirvetuximab soravtansine
  • Se la biopsia è ritenuta non sicura da tentare o da eseguire e se il tessuto tumorale d'archivio è disponibile e ritenuto di qualità adeguata, il paziente può iscriversi al processo
  • La biopsia deve essere di tessuto tumorale solido; l'ascite non è accettabile
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (versione 1.1)

• Terapia precedente:

  • I pazienti possono aver ricevuto un trattamento precedente illimitato per la parte di aumento della dose
  • Per la coorte di espansione i pazienti devono avere ? 4 precedenti linee di chemioterapia
  • La terapia ormonale non conta per le linee totali di terapia
  • La terapia di mantenimento è considerata parte del regime precedente se uno o più degli stessi farmaci vengono continuati
  • La chemioterapia neoadiuvante e adiuvante sono considerate un regime se sono una continuazione dello stesso regime con chirurgia di debulking a intervalli
• Il precedente trattamento con agenti sperimentali mirati al recettore del folato (FR) è consentito per l'aumento della dose, a condizione che tale trattamento non sia stato interrotto a causa di eventi avversi; precedenti agenti sperimentali mirati alla FR non sono consentiti per i pazienti nella coorte di espansione
• Pazienti con carcinoma endometriale, ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario ricorrente devono aver ricevuto almeno un regime chemioterapico a base di platino
• Sono ammessi i pazienti che hanno ricevuto taxani precedenti, compresi i taxani settimanali

• I pazienti precedentemente trattati con un inibitore della poliadenosina difosfato (ADP) ribosio polimerasi (PARP) possono essere arruolati a condizione che:

  • L'inibitore di PARP non era il trattamento più recente
  • Il trattamento con inibitori di PARP è stato interrotto > 6 mesi prima della prima dose pianificata di rucaparib

• Tempo dalla terapia precedente:

  • Terapia antineoplastica sistemica: cinque emivite o quattro settimane, a seconda di quale sia più breve (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)
  • La terapia ormonale non è considerata terapia antineoplastica
  • Radioterapia: radioterapia ad ampio campo (es. > 30% delle ossa portatrici di midollo) completato almeno quattro settimane, o radioterapia focale completata almeno due settimane, prima dell'inizio del trattamento in studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 1 e aspettativa di vita > 12 settimane
• Leucociti? 2.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili? 1.500/mcL
• Piastrine? 100.000/ml
• Emoglobina? 9,0 g/dl
• Bilirubina totale ? 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con diagnosi documentata di sindrome di Gilbert sono idonei se bilirubina totale < 3,0 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/ alanina aminotransferasi (ALT) glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) ? 2,5 ? limite superiore istituzionale della normalità
• Creatinina? 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O la clearance della creatinina? 50 mL/min/1,73 m^2 (utilizzando la formula di Cockroft Gault) per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Intervallo QT corretto (QTc)? 470 msec sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)
• Deve essere stato completato un intervento chirurgico importante? 4 settimane prima dell'inizio del trattamento giorno 1; il paziente deve essere sufficientemente guarito e stabile dall'intervento prima del giorno 1 del trattamento
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; le pazienti devono avere un test di gravidanza negativo (urina e/o siero) prima dell'arruolamento
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Le pazienti con terapie disponibili note per conferire benefici clinici (carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino) devono essere escluse dalla porzione di aumento della dose
• Per la coorte di espansione della dose devono essere escluse le pazienti con carcinoma ovarico sensibile al platino alla prima recidiva
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue correlate al farmaco > grado 1) ad eccezione di alopecia e affaticamento di grado 2
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Malattia primaria refrattaria al platino (progressione della malattia al primo trattamento con platino o recidiva entro 3 mesi dal completamento del primo regime con platino)
• Pazienti con carcinoma ovarico a cellule chiare o di basso grado, a meno che la paziente non abbia una mutazione nota della linea germinale o del carcinoma mammario somatico (BRCA) o una mutazione in un altro gene di ricombinazione omologa
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale noto determinato dallo sperimentatore che interferisce con l'assorbimento di rucaparib
• Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi; i pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili a condizione che abbiano completato la precedente radioterapia cerebrale più di 14 giorni prima della prima dose della terapia in studio, non presentino convulsioni e non ricevano steroidi per metastasi cerebrali sintomatiche (per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Soggetti con una storia nota di convulsioni incontrollate
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a rucaparib, mirvetuximab soravtansine o anticorpi monoclonali

• Malattie intercorrenti non controllate che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Infezione in corso o attiva (che richiede antibiotici EV entro 2 settimane dall'arruolamento nello studio)
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica/non controllata (associazione del cuore di New York > classe II)
  • Angina pectoris instabile
  • Infarto miocardico recente (< 6 mesi)
  • Aritmia cardiaca incontrollata
  • Ipertensione incontrollata (? Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03 grado 3)
  • Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
  • Ictus emorragico o ischemico < 6 mesi
  • Malattie vascolari clinicamente significative (ad es. aneurisma aortico o aneurisma dissecante), stenosi aortica grave malattia vascolare periferica clinicamente significativa o ? tossicità cardiaca di grado 3 dopo precedente chemioterapia
  • Malattia polmonare interstiziale (ILD)
  • Ulcera peptica attiva o gastrite che interferisce con l'assorbimento di rucaparib
  • Diatesi emorragiche attive compreso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite B acuta o cronica, epatite C
  • Infezione attiva da varicella zoster, infezione da citomegalovirus o storia di tubercolosi
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Disturbo corneale attivo o cronico, incluso ma non limitato a quanto segue: sindrome di Sjogren, distrofia corneale di Fuchs (che richiede trattamento), anamnesi di trapianto di cornea, cheratite erpetica attiva e anche condizioni oculari attive che richiedono trattamento/monitoraggio continuo come degenerazione maculare senile umida che richiede iniezioni intravitreali, retinopatia diabetica attiva con edema maculare, presenza di papilledema, visione monoculare acquisita e qualsiasi malattia congiuntivale attiva preesistente
• Storia di condizioni neurologiche che potrebbero confondere la valutazione della neuropatia emergente dal trattamento
• Storia di sclerosi multipla o altra malattia demielinizzante e/o sindrome di Eaton-Lambert (sindrome paraneoplastica)
• Precedente diagnosi clinica di polmonite non infettiva
• Anamnesi o evidenza di disturbi trombotici entro 6 mesi prima del primo trattamento in studio a meno che non sia stabile con anticoagulanti per> 3 mesi
• Uso obbligatorio di integratori contenenti folati (ad es. carenza di folati)
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo entro 3 anni dalla prima dose del trattamento in studio; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o altri tumori in situ
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con rucaparib e mirvetuximab soravtansine
• Donne che allattano
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio