Mirvetuximab Soravtansine és Rucaparib Camsylate visszatérő méhnyálkahártya-, petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges hashártyarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazoltnak kell lenniük:

  • Ismétlődő endometriumrák (minden szövettan, beleértve a karcinoszarkómát is)

  • Ismétlődő petefészek-, elsődleges peritoneális (csak nőknél) vagy petevezetékrák

    • minden szövettan, kivéve az alacsony fokú savós vagy tiszta sejtes karcinómát, kivéve, ha a betegnek ismert szomatikus vagy csíravonali emlőrák (BRCA) mutációs betegsége van, amely áttétes, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító intézkedések
• A vizsgálat dózisemelési szakaszából ki kell zárni azokat a betegeket, akik olyan rendelkezésre álló terápiákban részesülnek, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak (platinaérzékeny petefészekrák).
• A dóziskiterjesztési csoportba visszatérő endometriumrákban, visszatérő BRCA-mutációval rendelkező petefészekrákban (kivéve az első kiújuló platinaérzékeny petefészekrákban) és platinarezisztens petefészekrákban szenvedő betegek jogosultak.
• A betegeknek immunhisztokémiával (IHC) kell igazolniuk a folát receptor-a (FR-alfa) pozitivitást (a tumorfestődés > 25%-a > 2+ intenzitásnál) az archív szöveten vagy a friss biopszián.

• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük szövetbiopsziára a kutatás céljából

  • Ha a biopsziából nyert daganatszövet nem minősül megfelelőnek, és a beteg nem hajlandó vagy nem tud újabb biopsziát végezni, a beteg felvétele megfontolható, amennyiben rendelkezésre áll az archivált daganatszövet, és azt megfelelő minőségűnek ítélik; ennek meg kell történnie bármilyen rukaparib- vagy mirvetuximab-szoravtanzin-kezelés előtt
  • Ha a biopszia megkísérlése vagy végrehajtása nem biztonságos, és ha archivális daganatszövet áll rendelkezésre, és megfelelő minőségűnek ítélik, a beteg beiratkozhat a vizsgálatra.
  • A biopsziának szilárd tumorszövetből kell lennie; ascites nem elfogadható
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) irányelvei szerint (1.1-es verzió)

• Előzetes terápia:

  • Előfordulhat, hogy a betegek korlátlan számú előzetes kezelésben részesültek a dózisemelési rész miatt
  • A bővítési kohorszhoz a betegeknek rendelkezniük kell? 4 korábbi kemoterápia vonal
  • A hormonterápia nem számít bele a terápia teljes sorába
  • A fenntartó terápia az előző kezelési rend részének tekintendő, ha egy vagy több azonos gyógyszert folytatnak
  • A neoadjuváns és az adjuváns kemoterápia egy kezelési rendnek minősül, ha ugyanazt a sémát folytatja intervallum-kiegyenlítő műtéttel
• A folát receptort (FR) célzó vizsgálati szerekkel végzett előzetes kezelés megengedett a dózisemeléshez, feltéve, hogy az ilyen kezelést nem hagyták abba nemkívánatos események miatt; korábbi FR-célzó vizsgálati szerek nem engedélyezettek a kiterjesztett kohorszban lévő betegek számára
• A visszatérő méhnyálkahártya-, petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban szenvedő betegeknek legalább egy platina alapú kemoterápiás kezelésben kell részesülniük.
• Azok a betegek, akik előzetesen taxánt kaptak, beleértve a heti taxánokat is, megengedettek

• A korábban poli-adenozin-difoszfát (ADP) ribóz polimeráz (PARP) gátlóval kezelt betegek bevonhatók, feltéve, hogy:

  • A PARP-gátló nem volt a legújabb kezelés
  • A PARP-gátló kezelést több mint 6 hónappal a rukaparib első tervezett adagja előtt leállították

• Az előző terápia óta eltelt idő:

  • Szisztémás daganatellenes terápia: öt felezési idő vagy négy hét, attól függően, hogy melyik a rövidebb (6 hét nitrozoureák vagy mitomicin C esetén)
  • A hormonterápia nem tekinthető daganatellenes terápiának
  • Sugárterápia: széles körű sugárterápia (pl. a velőt hordozó csontok > 30%-a) legalább négy héttel befejeződött, vagy a fokális besugárzás legalább két héttel befejeződött a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye ? 1 és a várható élettartam > 12 hét
• Leukociták? 2000/mcL
• Abszolút neutrofilszám? 1500/mcL
• Vérlemezkék? 100 000/mcL
• Hemoglobin? 9,0 g/dl
• Összes bilirubin? 1,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) (A Gilbert-szindrómával dokumentált diagnózissal rendelkező betegek jogosultak, ha az összbilirubin < 3,0 x ULN)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)/alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) ? 2,5 ? intézményi felső határérték
• Kreatinin? 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY a kreatinin-clearance-nek? 50 ml/perc/1,73 m^2 (Cockroft Gault Formula használatával) olyan betegek számára, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normát
• Korrigált QT (QTc) intervallum? 470 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG)
• Valószínűleg befejeződött egy nagy műtét? 4 héttel a kezelés megkezdése előtt 1. nap; a betegnek kellően felépültnek és stabilnak kell lennie a műtét után az első kezelési nap előtt
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a betegeknek negatív terhességi tesztet (vizelet és/vagy szérum) kell végezniük a felvétel előtt
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azokat a betegeket, akiknél a rendelkezésre álló, klinikai előnyökkel járó terápiák (platinaérzékeny, visszatérő petefészekrák) részesülnek, ki kell zárni a dózisemelési részből
• Az első kiújulású platinaérzékeny petefészekrákban szenvedő betegeket ki kell zárni a dóziskiterjesztésből.
• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy sugárkezelésben részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb (6 hét nitrozoureák vagy mitomicin C esetében).
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatnál nagyobb gyógyszerrel kapcsolatos toxicitásuk van), kivéve az alopeciát és a 2. fokozatú fáradtságot
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Elsődleges platinakezelésre nem reagáló betegség (a betegség progressziója az első platinakezeléskor vagy az első platinakezelés befejezését követő 3 hónapon belüli kiújulás)
• Tisztasejtes vagy alacsony fokú petefészekrákban szenvedő betegek, kivéve, ha a betegnek ismert csíravonal vagy szomatikus emlőrák (BRCA) mutációja vagy mutációja van egy másik homológ rekombinációs génben
• A vizsgáló által megállapított bármely ismert gyomor-bélrendszeri rendellenesség, amely zavarja a rukaparib felszívódását
• Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi metasztázisok, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat; A kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek mindaddig jogosultak arra, hogy az agyi sugárkezelést több mint 14 nappal a vizsgálati terápia első adagja előtt végezzék, nem tapasztalnak görcsrohamokat, és nem kapnak szteroidot a tünetekkel járó agyi áttétek miatt (legalább 7 napig az első kezelés előtt). vizsgálati kezelés dózisa)
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében ismert kontrollálatlan rohamok szerepelnek
• A rukaparibhoz, mirvetuximab-szoravtanzinhoz vagy monoklonális antitestekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében

• Kontrollálatlan inter-currency betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés (ivásos antibiotikum adása szükséges a vizsgálatba való beiratkozást követő 2 héten belül)
  • Tünetekkel járó/kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség (New York-i szívszövetség > II. osztály)
  • Instabil angina pectoris
  • Legutóbbi szívinfarktus (<6 hónap)
  • Kontrollálatlan szívritmuszavar
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (? A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [CTCAE] v4.03, 3. fokozat)
  • Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
  • Hemorrhagiás vagy ischaemiás stroke < 6 hónap
  • Klinikailag jelentős érbetegség (pl. aorta aneurizma, vagy dissecting aneurizma), súlyos aorta szűkület klinikailag jelentős perifériás érbetegség, vagy ? 3. fokozatú szívtoxicitás korábbi kemoterápia után
  • Intersticiális tüdőbetegség (ILD)
  • Aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, amely zavarja a rukaparib felszívódását
  • Aktív vérzéses diathesis, beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B-re, hepatitis C-re utal
  • Aktív varicella zoster fertőzés, citomegalovírus fertőzés vagy a kórtörténetben szereplő tuberkulózis
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyeztetik az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését
• Aktív vagy krónikus szaruhártya-rendellenesség, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: Sjogren-szindróma, Fuchs szaruhártya-dystrophia (kezelést igényel), szaruhártya-transzplantáció anamnézisében, aktív herpetikus keratitis, valamint olyan aktív szembetegségek, amelyek folyamatos kezelést/monitorozást igényelnek, mint pl. nedves időskori makuladegeneráció, amely intravitrealis injekciókat igényel, aktív diabéteszes retinopátia makula ödémával, papillaödéma jelenléte, szerzett monokuláris látás és bármely már meglévő aktív kötőhártya-betegség
• Olyan neurológiai állapotok anamnézisében, amelyek megzavarhatják a kezeléssel fellépő neuropátia értékelését
• Sclerosis multiplex vagy más demyelinisatiós betegség és/vagy Eaton-Lambert szindróma (para-neoplasztikus szindróma) anamnézisében
• A nem fertőző tüdőgyulladás korábbi klinikai diagnózisa
• Trombózisos rendellenességek anamnézisében vagy bizonyítékaiban az első vizsgálati kezelést megelőző 6 hónapon belül, kivéve, ha a véralvadásgátló kezelés több mint 3 hónapig stabil
• A folát tartalmú étrend-kiegészítők használata kötelező (pl. folsavhiány)
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényel a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 éven belül; kivételek közé tartozik a bazálissejtes bőrkarcinóma, a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr laphámsejtes karcinóma vagy más in situ rák
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát rukaparibbal és mirvetuximab szoravtanzinnal kezelik
• Szoptató nők
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését