Mirvetuximab soravtansin a rucaparib kamsylát v léčbě účastnic s recidivujícím karcinomem endometria, vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzeno:

  • Recidivující karcinom endometria (všechny histologie, včetně karcinosarkomu)

  • Recidivující rakovina vaječníků, primární peritoneální (pouze u žen) nebo rakovina vejcovodů

    • všechny histologické nálezy s výjimkou serózního nebo světlobuněčného karcinomu nízkého stupně, pokud pacient nemá známou somatickou nebo zárodečnou mutaci karcinomu prsu (BRCA), která je metastatická a pro kterou neexistují standardní kurativní opatření nebo již nejsou účinná
• Z části studie se eskalací dávky musí být vyloučeny pacientky s dostupnými terapiemi, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos (karcinom vaječníků citlivý na platinu).
• Pro kohortu s rozšířením dávky jsou vhodné pacientky s recidivujícím karcinomem endometria, rekurentním karcinomem vaječníků s mutací BRCA (kromě první recidivy karcinomu ovaria citlivého na platinu) a karcinomem ovaria rezistentním na platinu
• Pacienti musí mít potvrzenou pozitivitu folátového receptoru-a (FR-alfa) imunohistochemicky (IHC) (~ 25 % zbarvení tumoru při intenzitě ^ 2 +) na archivní tkáni nebo nedávné biopsii.

• Pacienti musí být ochotni a schopni podstoupit biopsii tkáně kvůli výzkumu

  • Pokud je nádorová tkáň získaná z biopsie považována za neadekvátní a pacient nechce nebo nemůže podstoupit další biopsii, může být zváženo zařazení pacienta, pokud je poskytnuta archivní nádorová tkáň a je považována za adekvátní kvalitu; k tomu musí dojít před jakoukoli léčbou rukaparibem nebo mirvetuximab soravtansinem
  • Pokud je biopsie považována za nebezpečnou pro pokus nebo provedení a pokud je dostupná archivní nádorová tkáň a je považována za adekvátní kvalitu, může se pacient zapsat do studie
  • Biopsie musí být z tkáně solidního nádoru; ascites není přijatelný
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle doporučení Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (verze 1.1)

• Předchozí terapie:

  • Pacienti mohli dostávat neomezenou předchozí léčbu pro část se eskalací dávky
  • Pro rozšíření kohorty musí mít pacienti ? 4 předchozí linie chemoterapie
  • Hormonální terapie se nezapočítává do celkových linií terapie
  • Udržovací léčba je považována za součást předchozího režimu, pokud se pokračuje s jedním nebo více stejnými léky
  • Neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie jsou považovány za jeden režim, pokud jsou pokračováním stejného režimu s intervalovou debulkingovou operací
• Předchozí léčba zkoumanými činidly zacílenými na folátový receptor (FR) je povolena pro eskalaci dávky za předpokladu, že taková léčba nebyla přerušena kvůli nežádoucím účinkům; předchozí zkoumaná činidla cílená na FR nejsou pro pacienty v expanzní kohortě povolena
• Pacientky s recidivujícím karcinomem endometria, vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea musí podstoupit alespoň jeden režim chemoterapie na bázi platiny
• Pacienti, kteří již dříve dostávali taxany, včetně týdenních taxanů, jsou povoleni

• Pacienti dříve léčení inhibitorem polyadenosindifosfát (ADP) ribózapolymerázy (PARP) mohou být zařazeni za předpokladu:

  • Inhibitor PARP nebyl nejnovější léčbou
  • Léčba inhibitory PARP byla ukončena > 6 měsíců před první plánovanou dávkou rukaparibu

• Doba od předchozí terapie:

  • Systémová antineoplastická léčba: pět poločasů nebo čtyři týdny, podle toho, co je kratší (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C)
  • Hormonální terapie se nepovažuje za antineoplastickou terapii
  • Radioterapie: širokopásmová radioterapie (např. > 30 % kostí nesoucích dřeň) dokončeno alespoň čtyři týdny nebo fokální ozařování dokončeno alespoň dva týdny před zahájením studijní léčby
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ? 1 a očekávaná délka života > 12 týdnů
• Leukocyty? 2 000/ml
• Absolutní počet neutrofilů? 1 500/ml
• krevní destičky? 100 000/mcl
• Hemoglobin? 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin? 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (Pacienti s dokumentovanou diagnózou Gilbertova syndromu jsou způsobilí, pokud celkový bilirubin < 3,0 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) ? 2,5? institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin? 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu ? 50 ml/min/1,73 m^2 (s použitím Cockroft Gault Formula) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Opravený interval QT (QTc) ? 470 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
• Musela být dokončena velká operace? 4 týdny před zahájením léčby 1. den; pacient musí být dostatečně zotavený a stabilní po operaci před 1. dnem léčby
• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pacientky musí mít před zařazením negativní těhotenský test (moč a/nebo sérum).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacientky s dostupnými terapiemi, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos (recidivující karcinom vaječníků citlivý na platinu), musí být vyloučeny z části se eskalací dávky
• Z kohorty s rozšířením dávky musí být vyloučeny pacientky s první recidivou karcinomu vaječníků citlivým na platinu
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C), před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu související s lékem > stupeň 1), s výjimkou alopecie a únavy stupně 2
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Primární onemocnění refrakterní na platinu (progrese onemocnění při první léčbě platinou nebo recidiva během 3 měsíců po dokončení prvního režimu s platinou)
• Pacientky se světlobuněčným karcinomem nebo karcinomem vaječníků nízkého stupně, pokud pacientka nemá známou mutaci zárodečného nebo somatického karcinomu prsu (BRCA) nebo mutaci v jiném homologním rekombinantním genu
• Jakákoli známá gastrointestinální porucha stanovená zkoušejícím, která narušuje vstřebávání rukaparibu
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu, včetně, ale bez omezení, chirurgie, ozařování a/nebo kortikosteroidů; pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili předchozí radiační terapii mozku více než 14 dní před první dávkou studijní terapie, neprodělali záchvaty a nedostávali steroidy pro symptomatické mozkové metastázy (alespoň 7 dní před první dávkou dávka studijní léčby)
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Subjekty se známou anamnézou nekontrolovaných záchvatů
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako rukaparib, mirvetuximab soravtansin nebo monoklonální protilátky

• Nekontrolovaná interaktuální onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce (vyžadující IV antibiotika do 2 týdnů od zařazení do studie)
  • Symptomatické/nekontrolované městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > II. třída)
  • Nestabilní angina pectoris
  • Nedávný infarkt myokardu (< 6 měsíců)
  • Nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Nekontrolovaná hypertenze (? Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] v4.03 stupeň 3)
  • Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
  • Hemoragická nebo ischemická cévní mozková příhoda < 6 měsíců
  • Klinicky významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty nebo disekující aneuryzma), těžká aortální stenóza klinicky významné onemocnění periferních cév nebo ? srdeční toxicita 3. stupně po předchozí chemoterapii
  • Intersticiální plicní onemocnění (ILD)
  • Aktivní peptický vřed nebo gastritida narušující vstřebávání rukaparibu
  • Aktivní krvácivé diatézy včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C
  • Aktivní infekce varicella zoster, cytomegalovirová infekce nebo tuberkulóza v anamnéze
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Aktivní nebo chronická porucha rohovky, včetně, ale bez omezení na následující: Sjogrenův syndrom, Fuchsova rohovková dystrofie (vyžadující léčbu), anamnéza transplantace rohovky, aktivní herpetická keratitida a také aktivní oční stavy vyžadující průběžnou léčbu/monitorování, jako je např. vlhká věkem podmíněná makulární degenerace vyžadující intravitreální injekce, aktivní diabetická retinopatie s makulárním edémem, přítomnost edému papily, získané monokulární vidění a jakékoli již existující aktivní onemocnění spojivek
• Neurologické stavy v anamnéze, které by zmařily hodnocení neuropatie vyžadující léčbu
• Anamnéza roztroušené sklerózy nebo jiného demyelinizačního onemocnění a/nebo Eaton-Lambertova syndromu (paraneoplastický syndrom)
• Předchozí klinická diagnóza neinfekční pneumonitidy
• Anamnéza nebo známky trombotických poruch během 6 měsíců před první léčbou ve studii, pokud není stabilní na antikoagulaci déle než 3 měsíce
• Vyžaduje se použití doplňků obsahujících folát (např. nedostatek folátu)
• má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 3 let od první dávky studijní léčby; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo jiné in situ rakoviny
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena rukaparibem a mirvetuximab soravtansinem
• Ženy, které kojí
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie