Mirvetuximabe soravtansina e rucaparibe camsilato no tratamento de participantes com câncer recorrente de endométrio, ovário, trompas de falópio ou peritoneal primário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica:

  • Câncer de endométrio recorrente (todas as histologias, incluindo carcinossarcoma)

  • Câncer recorrente de ovário, peritoneal primário (somente feminino) ou de trompas de Falópio

    • todas as histologias, exceto carcinoma de células claras ou seroso de baixo grau, a menos que o paciente tenha uma doença somática ou germinativa de câncer de mama (BRCA) que seja metastática e para a qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Para a parte de escalonamento de dose do estudo, pacientes com terapias disponíveis conhecidas por conferir benefício clínico (câncer de ovário sensível à platina) devem ser excluídos
• Para a coorte de expansão de dose, pacientes com câncer de endométrio recorrente, câncer de ovário com mutação BRCA recorrente (exceto câncer de ovário sensível à platina de primeira recorrência) e câncer de ovário resistente à platina são elegíveis
• Os pacientes devem ter confirmação da positividade do receptor de folato-a (FR-alfa) por imuno-histoquímica (IHQ) (? 25% da coloração tumoral em intensidade ? 2 +) em tecido de arquivo ou biópsia recente.

• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a se submeter à biópsia de tecido para pesquisa

  • Se o tecido tumoral obtido da biópsia for considerado inadequado e o paciente não quiser ou não puder fazer outra biópsia, o paciente pode ser considerado para inscrição se o tecido tumoral de arquivo for fornecido e considerado de qualidade adequada; isso deve ocorrer antes de qualquer tratamento com rucaparibe ou mirvetuximabe soravtansina
  • Se a biópsia for considerada insegura para tentar ou realizar, e se o tecido tumoral de arquivo estiver disponível e considerado de qualidade adequada, o paciente pode se inscrever no estudo
  • A biópsia deve ser de tecido tumoral sólido; ascite não é aceitável
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com a diretriz dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão 1.1)

• Terapia prévia:

  • Os pacientes podem ter recebido tratamento prévio ilimitado para a parte de escalonamento de dose
  • Para a expansão, os pacientes da coorte devem ter ? 4 linhas anteriores de quimioterapia
  • A terapia hormonal não conta para linhas totais de terapia
  • A terapia de manutenção é considerada parte do regime anterior se um ou mais dos mesmos medicamentos forem continuados
  • A quimioterapia neoadjuvante e adjuvante são consideradas um regime se forem uma continuação do mesmo regime com cirurgia de citorredução de intervalo
• O tratamento prévio com agentes em investigação direcionados ao receptor de folato (FR) é permitido para escalonamento de dose, desde que tal tratamento não tenha sido descontinuado devido a eventos adversos; Agentes experimentais direcionados a FR anteriores não são permitidos para pacientes na coorte de expansão
• Pacientes com câncer recorrente de endométrio, ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário devem ter recebido pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina
• Pacientes que receberam taxanos anteriormente, incluindo taxanos semanais, são permitidos

• Pacientes previamente tratados com um inibidor de poliadenosina difosfato (ADP) ribose polimerase (PARP) podem ser inscritos desde que:

  • O inibidor de PARP não foi o tratamento mais recente
  • O tratamento com inibidor de PARP foi descontinuado > 6 meses antes da primeira dose planejada de rucaparibe

• Tempo desde a terapia anterior:

  • Terapia antineoplásica sistêmica: cinco meias-vidas ou quatro semanas, o que for menor (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
  • A terapia hormonal não é considerada terapia antineoplásica
  • Radioterapia: radioterapia de campo amplo (ex. > 30% dos ossos portadores de medula) completaram pelo menos quatro semanas, ou a radiação focal completou pelo menos duas semanas, antes de iniciar o tratamento do estudo
• Status de desempenho do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) ? 1 e expectativa de vida > 12 semanas
• Leucócitos? 2.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos ? 1.500/mcL
• Plaquetas? 100.000/mcL
• Hemoglobina? 9,0 g/dL
• bilirrubina total ? 1,5 x limite superior do normal (LSN) (pacientes com diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert são elegíveis se bilirrubina total < 3,0 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) ? 2,5 ? limite superior institucional do normal
• Creatinina? 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração da creatinina ? 50 mL/min/1,73 m^2 (usando a Fórmula Cockroft Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Intervalo QT (QTc) corrigido ? 470 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem
• Grande cirurgia deve ter sido concluída? 4 semanas antes do início do tratamento dia 1; o paciente deve estar suficientemente recuperado e estável da cirurgia antes do primeiro dia de tratamento
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os pacientes devem ter um teste de gravidez negativo (urina e/ou soro) antes da inscrição
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com terapias disponíveis conhecidas por conferir benefício clínico (câncer de ovário recorrente sensível à platina) devem ser excluídos da porção de escalonamento de dose
• Para a expansão da dose, os pacientes da coorte com primeira recorrência de câncer de ovário sensível à platina devem ser excluídos
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia em 4 semanas ou cinco meias-vidas, o que for mais curto (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, têm toxicidades residuais relacionadas ao medicamento > grau 1), exceto alopecia e fadiga de grau 2
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Doença refratária primária à platina (progressão da doença no primeiro tratamento com platina ou recorrência dentro de 3 meses após a conclusão do primeiro regime de platina)
• Pacientes com câncer de ovário de células claras ou de baixo grau, a menos que o paciente tenha uma mutação germinativa conhecida ou câncer de mama somático (BRCA) ou uma mutação em outro gene de recombinação homóloga
• Qualquer distúrbio gastrointestinal conhecido determinado pelo investigador que interfira na absorção de rucaparibe
• Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides; pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis desde que tenham concluído a radioterapia cerebral anterior mais de 14 dias antes da primeira dose da terapia do estudo, não estejam apresentando convulsões e não estejam recebendo esteróides para metástases cerebrais sintomáticas (por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Indivíduos com histórico conhecido de convulsões descontroladas
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a rucaparibe, mirvetuximabe soravtansina ou anticorpos monoclonais

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa (requer antibióticos IV dentro de 2 semanas após a inscrição no estudo)
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática/descontrolada (New York Heart Association > classe II)
  • Angina de peito instável
  • Infarto do miocárdio recente (< 6 meses)
  • Arritmia cardíaca não controlada
  • Hipertensão não controlada (? Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] v4.03 grau 3)
  • História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
  • AVC hemorrágico ou isquêmico < 6 meses
  • Doença vascular clinicamente significativa (por exemplo, aneurisma aórtico ou aneurisma dissecante), estenose aórtica grave doença vascular periférica clinicamente significativa ou ? toxicidade cardíaca de grau 3 após quimioterapia prévia
  • Doença pulmonar intersticial (DPI)
  • Úlcera péptica ativa ou gastrite interferindo na absorção de rucaparibe
  • Diáteses hemorrágicas ativas, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C
  • Infecção ativa por varicela zoster, infecção por citomegalovírus ou história de tuberculose
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Distúrbio corneano ativo ou crônico, incluindo, entre outros: síndrome de Sjogren, distrofia corneana de Fuchs (requer tratamento), história de transplante de córnea, ceratite herpética ativa e também condições oculares ativas que requerem tratamento/monitoramento contínuo, como degeneração macular relacionada à idade úmida que requer injeções intravítreas, retinopatia diabética ativa com edema macular, presença de papiledema, visão monocular adquirida e qualquer doença conjuntival ativa preexistente
• História de condições neurológicas que confundiriam a avaliação da neuropatia emergente do tratamento
• História de esclerose múltipla ou outra doença desmielinizante e/ou síndrome de Eaton-Lambert (síndrome paraneoplásica)
• Diagnóstico clínico prévio de pneumonite não infecciosa
• Histórico ou evidência de distúrbios trombóticos dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo, a menos que estável com anticoagulação por > 3 meses
• Necessário uso de suplementos contendo folato (por exemplo, deficiência de folato)
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 3 anos da primeira dose do tratamento do estudo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou outros cânceres in situ
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com rucaparibe e mirvetuximabe soravtansina
• Mulheres que estão amamentando
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo