Ruxolitinib und Chemotherapie bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Ph-ähnlicher akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostizierte de novo B-Vorläufer-akute lymphoblastische Leukämie (ALL) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Die Patienten müssen eine eindeutige Diagnose einer Vorläufer-B-ALL haben. Dazu gehört ein institutioneller Immunphänotypisierungsbericht, der die B-Linie oder die T-Linie zuordnen soll.
• "Ph-ähnliche" Signatur, wie durch Low Density Micro-Array (LDA)-Karte bestimmt

• Jak-zielgerichtete genetische Signatur, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Zytokin-Rezeptor-ähnlicher Faktor 2 (CRLF2) umgelagert (JAK2-Mutante oder Wildtyp)
  • JAK2- oder Erythropoietin-Rezeptor (EPOR)-Fusionen.
  • Andere Änderungen des JAK-Signalwegs nach Ermessen des Hauptforschers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Deletionen des SH2B-Adapterproteins 3 (SH2B3).
• Mutationen der Interleukin-7-Rezeptoruntereinheit alpha (IL7RA).

• Vorherige Therapie

  • Vor Beginn der Behandlung mit Ruxolitinib müssen die Patienten gemäß dem institutionellen Behandlungsstandard ein 4-fach-Induktionsschema mit intrathekaler Chemotherapie (modifiziertes aBFM-Schema oder Äquivalent) abgeschlossen haben. Die empfohlene Induktionsbehandlung ist in Abschnitt 5.1.2 beschrieben.
  • Keine zusätzliche vorherige Therapie bei akuter Leukämie außer einer Notfalltherapie (Kortikosteroide oder Hydroxyharnstoff) bei Blastenkrise, Vena-cava-superior-Syndrom oder Nierenversagen aufgrund einer leukämischen Infiltration der Nieren. Wenn angezeigt, wird eine Leukapherese oder eine Austauschtransfusion empfohlen, um die Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) zu reduzieren.
  • Das Screening kann zu jedem Zeitpunkt vor oder während der Induktionstherapie erfolgen
• Alter ≥ 18 Jahre und < 40 Jahre. Da es sich hierbei speziell um eine Studie an Jugendlichen und jungen Erwachsenen handelt und derzeit keine Daten zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung dieser pädiatrischen Chemotherapie bei Patienten im Alter von ≥ 40 Jahren verfügbar sind, sind ältere Erwachsene von dieser Studie ausgeschlossen, könnten es aber sein geeignet für zukünftige Studien.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Thrombozytenzahl > 25.000/µl.

• Die Patienten müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
• Da die in dieser Studie verwendeten Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Patienten mit einer „aktuell aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung, bei der es sich nicht um nicht-melanozytären Hautkrebs handelt. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei sind.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ruxolitinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Verwendung eines potenten Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Inhibitors oder -Induktors innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Potente Inhibitoren von CYP3A4 umfassen systemisches Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Telithromycin. Bei der Fluconazol-Dosis von 200 mg täglich, die bei diesem Regime angewendet wird, gibt es eine minimale Hemmung von CYP3A4 [36] und daher ist Fluconazol in dieser Studie nicht verboten und es sollten keine Dosisänderungen in Gegenwart von Fluconazol vorgenommen werden.

Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ruxolitinib ein Klasse-C-Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ruxolitinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Ruxolitinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Down-Syndrom aufgrund der Wahrscheinlichkeit einer daraus resultierenden übermäßigen Toxizität. Diese Patienten sollten in Absprache mit einem pädiatrischen Onkologen behandelt werden.
• Leukämie vom Burkitt-Typ
• Ph+ ALL zum Zeitpunkt der Diagnose