Sicherheit und Wirksamkeit von ABI-009 (Nab-Rapamycin) in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Zuvor behandeltes rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom. Rückfall und refraktär werden gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group definiert (Rajkumar et al., 2011).
• Die Patienten müssen mindestens zwei vorherige Therapien mit mindestens 2 Zyklen Lenalidomid und mindestens 2 Zyklen eines Proteasom-Inhibitors erhalten haben (entweder in getrennten Behandlungsplänen oder innerhalb desselben Behandlungsplans).
• Fortschreiten der Krankheit am oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie.
• Sofern nicht anders angegeben, sollten alle Laboruntersuchungen innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie durchgeführt werden.
• Der Teilnehmer hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, eine freiwillig unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung abgegeben, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit widerrufen werden kann, ohne dass dies Auswirkungen auf die zukünftige medizinische Versorgung hat.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (siehe Anhang A).
• Alter ≥ 18 Jahre

• Messbare Erkrankung des multiplen Myeloms, definiert durch mindestens einen der folgenden Punkte:

  • Monoklonales Serumprotein ≥ 0,5 g/dl
  • ≥ 200 mg monoklonales Protein im Urin bei 24-Stunden-Elektrophorese
  • Serumfreie leichte Kette ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) und abnormales Verhältnis von serumfreiem Kappa zu serumfreier Kappa-Leichtkette
• ANC ≥ 1000/μL. G-CSF ist innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening nicht zulässig.
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL. Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening nicht gestattet.
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl. Transfusionen roter Blutkörperchen sind zulässig, um die Zulassungskriterien zu erfüllen.
• Berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min gemäß der Cockroft-Gault-Gleichung

• Der Patient verfügt über eine ausreichende Leberfunktion, wie durch Folgendes belegt:

  • Serum-Bilirubin-Werte < 2 mg/dL und Serum-Alanin-Transaminase (ALT)- und Serum-Aspartat-Transaminase (AST)-Werte < 3 × der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN).

Patienten mit erhöhtem Bilirubin aufgrund des Gilbert-Syndroms können mit PI-Genehmigung zugelassen werden

• Die tägliche Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) zur prophylaktischen Antikoagulation muss möglich sein. Patienten, die ASS nicht vertragen, können Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder ein gleichwertiges Mittel verwenden. Warfarin ist erlaubt, sofern der Patient vollständig gerinnungshemmend ist und einen INR von 2-3 hat.
• Alle Studienteilnehmer müssen im obligatorischen POMALYST REMS-Programm registriert sein und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des POMALYST REMS-Programms zu erfüllen.
• Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen sich an die im POMALYST REMS-Programm vorgesehenen geplanten Schwangerschaftstests halten.
• Kann Kapseln im Ganzen schlucken (Pomalidomid-Kapseln können nicht zerkleinert, aufgelöst oder zerbrochen werden).

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit mTOR-Inhibitor (z.B. Everolimus, Sirolimus). Beachten Sie, dass eine vorherige Pomalidomid-Therapie zulässig ist.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen erholt haben, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden. Die Patienten haben möglicherweise innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn Dexamethason erhalten.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Begleitende hochdosierte Kortikosteroide, außer den Teilnehmern, können chronische Steroide einnehmen (Höchstdosis 10 mg/Tag Prednisonäquivalent), wenn sie wegen anderer Erkrankungen als Myelom verabreicht werden, z. B. Nebenniereninsuffizienz, rheumatoide Arthritis usw.
• Schwangere oder stillende Weibchen

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als MM, es sei denn, der Patient ist seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei. Zu den Ausnahmen zählen:

  • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Duktales Karzinom in situ der Brust
  • Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b)
• Patienten, die sich einer aktiven Behandlung wegen einer anderen bösartigen Erkrankung unterziehen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
• Patienten mit Plasmazell-Leukämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein, Hautveränderungen) oder Amyloidose sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• HIV infektion
• Aktive Hepatitis-B-Infektion oder aktive Hepatitis-C-Infektion, je nach behandelndem Prüfarzt. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren Hepatitis-C-Infektion, die jedoch eine antivirale Behandlung erhalten haben und seit 6 Monaten keine nachweisbare virale RNA aufweisen
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 trotz unterstützender Therapie
• Überempfindlichkeit gegen Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, Bortezomib oder Dexamethason (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom). Ein Hautausschlag gegen immunmodulierende Medikamente, der medizinisch behandelt werden kann, ist erlaubt
• Patienten, bei denen weniger als 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt wurde und die die immunsuppressive Behandlung mindestens vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung nicht abgebrochen haben und derzeit auf eine solche Behandlung angewiesen sind.
• Patienten mit aktiver Graft-v.-Host-Krankheit.
• Vorgeschichte schwerwiegender kardiovaskulärer, neurologischer, endokriner, gastrointestinaler, respiratorischer oder entzündlicher Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie ausschließen, ein unangemessenes medizinisches Risiko darstellen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse 3 oder 4); instabile Angina pectoris; Herzrythmusstörung; kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate) Myokardinfarkt oder Schlaganfall; Bluthochdruck, der zur ausreichenden Kontrolle > 2 Medikamente erfordert; Diabetes mellitus mit > 2 Ketoazidose-Episoden in den letzten 12 Monaten; oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die in den letzten 12 Monaten > 2 Krankenhausaufenthalte erfordert.
• Der Patient hat einen anderen medizinischen, psychiatrischen oder sozialen Zustand, der die Teilnahme an der Studie ausschließt, ein unangemessenes medizinisches Risiko darstellt, die Durchführung der Studie beeinträchtigt oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis oder pulmonaler Hypertonie.
• Verwendung starker Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 innerhalb der 14 Tage vor Erhalt der ersten Dosis von ABI-009. Darüber hinaus Verwendung aller bekannten CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischen Fenster (wie Fentanyl, Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Terfanidin) innerhalb der 14 Tage vor der ersten Dosis von ABI-009.