Eine Studie zu CTX-009 bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (COMPANION-003)

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre oder älter
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter oder rezidivierender Darmkrebs
3. Der Primärtumor muss > 3 Monate vor Beginn der Therapie mit CTX-009 reseziert worden sein
4. Patienten mit fortschreitender Erkrankung oder Rückfall nach Erhalt von zwei oder drei vorangegangenen systemischen Therapielinien im metastasierten Setting. Frühere Linien der systemischen Behandlung müssen mindestens eine Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin-, Irinotecan- und Bevacizumab-haltige Chemotherapie enthalten (in beliebiger Kombination). Patienten, deren Tumor nicht rechtsseitig und vom k-ras-Wildtyp ist, müssen auch eine Therapie mit antiepidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) erhalten haben
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

8. Angemessene Leber- und Nierenfunktion innerhalb von 14 Tagen nach C1D1 wie unten beschrieben:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
   3. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, basierend auf der von Cockcroft-Gault geschätzten Kreatinin-Clearance
9. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter (WCBP) müssen beim Screening innerhalb von 14 Tagen nach C1D1 einen negativen Schwangerschaftstest (Serum-humanes Choriongonadotropin [hCG] oder Urin-hCG) haben
10. Patientinnen müssen chirurgisch steril sein (oder einen chirurgisch sterilen monogamen Partner haben) oder mindestens 2 Jahre postmenopausal sein oder sich verpflichten, 2 akzeptable Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars (IUP), eine Barrieremethode mit Spermizid, Kondomen, jeder Form von hormonellen Verhütungsmitteln oder Abstinenz) für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männliche Patienten müssen für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung unfruchtbar sein (biologisch oder chirurgisch) oder sich zur Verwendung einer zuverlässigen Methode der Empfängnisverhütung (Kondome mit Spermizid) verpflichten
11. Unterschriebene und datierte vom Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) vor der Durchführung protokollgesteuerter Screeningverfahren

Ausschlusskriterien:

1. Ab dem Zeitpunkt der unterschriebenen Einverständniserklärung,

   1. Weniger als 4 Wochen sind vergangen, seit sich Patienten einer Operation oder einem größeren Eingriff unterzogen haben
   2. Weniger als 2 Wochen sind seit dem letzten Behandlungsdatum vergangen, seit die Patienten eine Strahlentherapie erhalten haben

2. Vor der Erstbehandlung des Prüfpräparats

   1. Weniger als 4 Wochen sind vergangen, seit die Patienten eine Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie gegen Darmkrebs erhalten haben
   2. Weniger als 4 Wochen sind vergangen, seit die Patienten eine Immuntherapie gegen Krebs oder eine Behandlung mit einem Prüfpräparat erhalten haben

3. Eine Geschichte der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den letzten 5 Jahren:

   1. Kongestive Herzinsuffizienz, die der Klasse II oder einer höheren Klasse (oder weniger als 50 % der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)) gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) entspricht
   2. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP]/diastolischer Blutdruck [DBP] > 140/90 mmHg) (z. B. Patient mit SBP/DBP > 140/90 mmHg trotz bester Pflege einschließlich blutdrucksenkender Medikamente)
   3. Patienten mit einer Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer vorbestehenden hypertensiven Enzephalopathie
   4. Pulmonale Hypertonie
   5. Herzinfarkt
   6. Unkontrollierte Arrhythmie
   7. Instabile Angina pectoris
   8. Patienten mit signifikanten Gefäßerkrankungen (z. B. chirurgisches Aortenaneurysma oder kürzlich aufgetretene periphere Arterienthrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Erstbehandlung mit dem Prüfprodukt
4. Symptomatische oder unkontrollierte Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) (Patienten mit asymptomatischer ZNS-Metastasierung können jedoch teilnehmen, vorausgesetzt, dass die systemische Kortikosteroidbehandlung mindestens 4 Wochen vor dem Screening abgesetzt wurde und der Patient radiologisch und neurologisch stabil ist oder sich verbessert)

5. Eine Vorgeschichte der folgenden blutungsbedingten oder gastroenterologischen Erkrankung:

   1. Aktive Blutung, hämorrhagische Diathese, Koagulopathie oder Tumorinvasion in große Arterien
   2. Klinisch signifikante und aktive (innerhalb von 6 Monaten) gastroenterologische Erkrankungen in der Anamnese, wie z Ernährung oder entzündliche Darmerkrankungen
6. Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer (Aspirin, Clopidogrel usw.) oder Antikoagulanzien (Warfarin, Heparin usw.) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erhalten haben oder diese Arzneimittel voraussichtlich während der klinischen Studie benötigen

7. Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit systemischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) oder systemischen Kortikosteroiden benötigen (die folgenden Fälle sind zulässig):

   1. NSAIDs: Die Anwendung an bis zu 3 aufeinanderfolgenden Tagen ist erlaubt
   2. Kortikosteroide: Die topische Anwendung von Kortikosteroiden, wie z. B. topische intraartikuläre Injektion, intranasale Verabreichung, Augentropfen, Inhalator usw., oder die vorübergehende systemische Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung und Vorbeugung einer Kontrastmittelallergie oder eines unerwünschten Ereignisses des Patienten ist zulässig
8. Schwere Infektion, die systemische Antibiotika, Antivirus-Medikamente usw. erfordert, oder andere unkontrollierte akute aktive Infektionskrankheiten
9. Patienten mit Anzeichen einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Inaktive Hepatitis-B-Träger, die HBsAg-positiv getestet wurden, können aufgenommen werden, sofern die Leberfunktionswerte des Patienten normal sind. Auch Patienten mit chronischer HBV-Infektion, die durch die Behandlungsrichtlinie des Standorts kontrolliert wurde, können sich anmelden. HCV-Patienten, die eine anhaltende virale Reaktion zeigen, oder Patienten mit Immunität gegen eine HBV-Infektion können aufgenommen werden

10. Patienten mit anderen schweren Krankheiten oder unkontrollierten Krankheiten, die den Ausschluss aus der Studie rechtfertigen (nur erlaubt, wenn medizinisch kontrolliert), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Vorbestehende Hämoptyse (≥ 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening
    2. Größere, nicht verheilte Verletzung, aktives Geschwür oder unbehandelte Fraktur
    3. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Ereignisses (ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall), transitorischer ischämischer Attacke oder Subarachnoidalblutung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening 1
    4. Mittelschwerer bis schwerer Aszites und/oder Pleuraerguss
11. Klinisch signifikante anormale Elektrokardiographie (EKG)-Befunde oder Anamnese, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft wurden
12. QT-Intervall (Fridericia-Formel) (QTcF)-Intervall > 450 ms zum Zeitpunkt des Screenings