Eine multizentrische offene Phase-2-Studie mit Nab-Sirolimus in Kombination mit Letrozol bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem endometrioidem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Bei den Patienten muss ein klinisch bestätigtes fortgeschrittenes oder rezidivierendes endometrioides Endometriumkarzinom vorliegen. Eine histologische Dokumentation des Rezidivs wird empfohlen, ist aber nicht erforderlich.
2. Alle Patienten müssen zu Studienbeginn eine oder mehrere messbare Zielläsionen mittels Computertomographie (CT; oder Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT-Scans kontraindiziert sind) gemäß RECIST Version 1.1 aufweisen.
3. Bei den Patienten muss die EEC metastasiert oder lokal fortgeschritten sein, wenn eine chirurgische Resektion nicht möglich ist oder wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt.

4. Vorgeschichte der Behandlung:

   1. Adjuvantes Setting – Eine Behandlung mit Chemotherapie, Hormontherapie, Checkpoint-Inhibitoren und/oder anderen Therapien ist zulässig, solange die adjuvante Therapie ≥6 Monate nach der Einschreibung endete.
   2. Rezidivierende/fortgeschrittene/metastasierende Situation – eine Behandlung mit 0–1 vorangegangenen Chemotherapie-Schemata ist zulässig (Patienten können Chemotherapie-naiv sein); Die Chemotherapie muss mindestens 3 Monate vor der Einschreibung abgeschlossen sein. Patienten dürfen eine adjuvante Chemotherapie und nicht mehr als eine Chemotherapielinie im rezidivierenden/fortgeschrittenen/metastasierten Zustand erhalten haben.
   3. Eine nicht auf Chemotherapie basierende Behandlung (z. B. Checkpoint-Inhibitoren, Hormontherapie und/oder niedermolekulare Wirkstoffe) ist jederzeit zulässig, sofern die Therapie ≥ 4 Wochen vor der Einschreibung endete.
   4. Patienten, die zuvor eine Therapie im rezidivierenden/fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld erhalten haben, müssen auf mindestens eine Therapie vollständig oder teilweise angesprochen haben (vom Prüfarzt beurteilt).
5. Alter: 18 Jahre oder älter.
6. Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.

7. Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (sofern nicht auf Gilbert-Syndrom zurückzuführen, dann ≤ 3 × ULN)
   2. Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, wenn auf Lebermetastasen zurückzuführen)
8. Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥30 ml/min basierend auf Cockcroft-Gault

9. Angemessene hämatologische Parameter:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L (Wachstumsfaktorunterstützung zulässig)
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (100 × 109/L) (Transfusion und/oder Wachstumsfaktorunterstützung erlaubt)
   3. Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Transfusion und/oder Wachstumsfaktorunterstützung erlaubt)
10. Der Nüchtern-Serumtriglyceridwert muss ≤ 300 mg/dl sein; Der Nüchtern-Serumcholesterinwert muss höchstens 350 mg/dl betragen.
11. Mindestens 4 Wochen seit einer größeren Operation, Abschluss der Bestrahlung oder Abschluss einer vorherigen systemischen Krebstherapie oder mindestens 5 Halbwertszeiten, wenn es sich bei der vorherigen Therapie um ein niedermolekulares Einzelwirkstofftherapeutikum handelt, und ausreichende Genesung von den akuten Toxizitäten davon vorherige Therapie, einschließlich Neuropathie, bis Grad ≤1.

12. Nicht schwangere und nicht stillende Frau:

    1. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung oder Abstinenz ohne Unterbrechung ab 28 Tagen vor Beginn der Einnahme von nab-Sirolimus bis 3 Monate nach der letzten Dosis von nab-Sirolimus zustimmen und einen negativen Serumschwangerschaftstest (beta humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) vorweisen ]) Ergebnis beim Screening und stimmen einer fortlaufenden Schwangerschaftstestung im Verlauf der Studie und nach Ende der Studienbehandlung zu. Eine zweite Form der Empfängnisverhütung ist auch dann erforderlich, wenn die Frau eine Tubenunterbindung hatte.
    2. Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Verhütungsmethode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr ab 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation und über einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienmedikation definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.
13. Der Patient versteht die Einverständniserklärung und unterschreibt sie.
14. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

15. Patienten mit einer bekannten HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) sind berechtigt, wenn:

    1. In den 12 Monaten vor der Einschreibung gab es keine opportunistische Infektion, die das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) definiert.
    2. Der Patient erhält seit ≥ 4 Wochen eine antiretrovirale Therapie und die HIV-Viruslast beträgt vor der Aufnahme <400 Kopien/ml.
    3. Das antiretrovirale Therapieschema umfasst keine starken Cytochrom(CYP)3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor, einschließlich Nab-Sirolimus.
2. Patienten mit bekannten inaktivierenden TSC1- oder TSC2-Veränderungen (basierend auf Gewebe- oder Flüssigkeits-Next-Generation-Sequenzierung [NGS]), es sei denn, die Aufnahme in die Studie PRECISION 1 (NCT05103358) ist abgeschlossen.
3. Schwere (Grad ≥3) anhaltende Infektion, die eine parenterale oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert, entweder andauernd oder ≤7 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen.
4. Patienten mit primär refraktärer Erkrankung (d. h. solche, die auf eine vorherige Therapie nie vollständig oder teilweise angesprochen haben) sind nicht zur Studie zugelassen.

5. Ausgeschlossen sind Patienten mit:

   1. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen.
   2. Schwere Herzerkrankung, definiert als instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörung oder jede andere klinisch signifikante Herzerkrankung.
   3. Schwere Lungenerkrankung, definiert als eine Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), die ≤ 50 % des normalen vorhergesagten Wertes und/oder eine O2-Sättigung ≤ 88 % in Ruhe in der Raumluft beträgt (Hinweis: Spirometrie und Lungenfunktionstests [PFTs] sind nicht vorhanden). erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert).
   4. Nicht bösartige medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit der Studientherapie gefährdet sein könnte.
   5. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als der behandelten, es sei denn, der Patient ist seit mehr als 5 Jahren nach Abschluss der mit kurativer Absicht verabreichten Therapie krankheitsfrei. Kontrollierte Nicht-Melanom-Hautkrebsarten, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, resezierter zufälliger Prostatakrebs, bestimmte niedriggradige hämatologische Malignome (z. B. chronische lymphatische Leukämie [CLL], follikuläres Lymphom usw.) oder andere angemessen behandelte Carcinoma in situ können in Frage kommen , nach Rücksprache mit dem Medical Monitor.
   6. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg).
   7. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis oder pulmonaler Hypertonie in der Vorgeschichte.
   8. Aktive Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion und nachweisbare Viruslast trotz antiviraler Therapie
6. Die erforderliche gleichzeitige Einnahme von Medikamenten mit starken CYP3A4-Wechselwirkungen (Induktion oder Hemmung) sollte abgebrochen werden (starke Inhibitoren umfassen Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin; starke Induktoren umfassen Rifampin und Rifabutin). Diese Wirkstoffe müssen vor der ersten Dosis von Nab-Sirolimus abgesetzt werden.