Testen des Zusatzes eines Krebsmedikaments, BAY 1895344, zur üblichen Chemotherapiebehandlung (Cisplatin oder Cisplatin und Gemcitabin) bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Schwerpunkt auf Urothelkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor mit messbarer Erkrankung anhand der Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1, für die eine Cisplatin-basierte Therapie als angemessen angesehen würde, einschließlich:

  • Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
  • UC
  • Peniskrebs
  • Malignes Pleuramesotheliom
  • Kleinzelliger Lungenkrebs
  • Krebs der Gallenwege
  • Speiseröhren- und Magenkrebs
  • Ovarialkarzinom
  • Endometriumkarzinom
  • Gebärmutterhalskrebs
  • Kopf-Hals-Krebs
  • Triple-negativer Brustkrebs (Her2/neu-negativer, Östrogenrezeptor [ER]/Progesteronrezeptor [PR]-negativer Brustkrebs)

• Nur für die Expansionskohorte der Triplettkombination bei MTD/RP2D:

  • Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder inoperablem Urothelkarzinom sind geeignet
  • Die Histologie sollte überwiegend urothelial sein (>= 50 % der ausgewerteten Probe enthält urotheliale Histologie)
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von BAY 1895344 in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Verfügbarkeit von archiviertem FFPE-Gewebe
• Vorherige Cisplatin-Exposition von < 300 mg/m^2. Patienten mit vorheriger Cisplatin-Behandlung müssen die letzte Cisplatin-Behandlung > 6 Monate vor der Aufnahme erhalten haben
• Eine vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitoren ist erlaubt (wie z. B. Olaparib, Rucaparib oder andere experimentelle Inhibitoren von PARP, die in einer klinischen Studie verabreicht werden).
• Eine vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist zulässig (einschließlich Anti-Programmed Cell Death Protein 1 [PD-1], Anti-PD-Ligand [L]1-Therapie, wie Pembrolizumab, Nivolumab, Avelumab, Durvalumab, Atezolizumab oder antizytotoxisches t -Lymphozytenprotein 4 [CTLA4]-Therapie wie Ipilimumab oder andere experimentelle Inhibitoren des Immun-Checkpoint-Signalwegs, die in einer klinischen Studie verabreicht wurden)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 2 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird; Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind und eine stabile Steroiddosis erhalten, werden ebenfalls als geeignet angesehen
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Auswirkungen von BAY 1895344, Cisplatin und Gemcitabin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Wirkstoffe zur Hemmung der Schädigungsreaktion von Desoxyribonukleinsäure (DNA) sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode) zustimmen Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von BAY 1895344. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von BAY 1895344 eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Lebenserwartung < 6 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes
• Andere aktive bösartige Erkrankungen, die eine Behandlung erfordern, mit Ausnahme von bösartigen Hauterkrankungen, die eine Resektion erfordern, wie z
• Signifikante periphere Neuropathie (Grad 2 oder höher nach Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
• Schallempfindungsschwerhörigkeit (Grad 2 oder höher nach CTCAE)
• Darf KEINE vorherige Behandlung mit einem ATR-Inhibitor (vor BAY1895344 oder anderen in der Erprobung befindlichen ATR-Inhibitoren) oder einer aktuellen Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Studie zielgerichtete Therapien (z. B. PARP-Hemmer) erhalten haben
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BAY 1895344 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente erhalten, die Substrate von CYP3A4 mit einem engen therapeutischen Fenster oder starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht geeignet, wenn sie nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da BAY 1895344 als DNA-Damage-Response-Inhibitor, Cisplatin und Gemcitabin das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit BAY 1895344 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit BAY 1895344 behandelt wird, und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten