Testando a adição de uma droga anticancerígena, BAY 1895344, ao tratamento quimioterápico usual (cisplatina ou cisplatina e gencitabina) para tumores sólidos avançados com ênfase no câncer urotelial

Critério de inclusão:

• Tumor sólido avançado histologicamente confirmado com doença mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1 critérios, para os quais a terapia à base de cisplatina seria considerada apropriada, incluindo:

  • Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
  • UC
  • câncer de pênis
  • Mesotelioma pleural maligno
  • Câncer de Pulmão de Pequenas Células
  • câncer de vias biliares
  • Cânceres de Esôfago e Gástrico
  • cancro do ovário
  • Câncer do endométrio
  • Câncer cervical
  • Câncer de cabeça e pescoço
  • Câncer de mama triplo negativo (Her2/neu-negativo, câncer de mama negativo para receptor de estrogênio [ER]/receptor de progesterona [PR])

• Apenas para a coorte de expansão da combinação trigêmea em MTD/RP2D:

  • Pacientes com carcinoma urotelial avançado ou irressecável confirmado histologicamente são elegíveis
  • A histologia deve ser predominantemente urotelial (>= 50% da amostra avaliada contém histologia urotelial)
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de BAY 1895344 em combinação com gencitabina e cisplatina em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Disponibilidade de tecido FFPE de arquivo
• Exposição prévia à cisplatina < 300 mg/m^2. Pacientes com tratamento anterior com cisplatina devem ter recebido o último tratamento com cisplatina > 6 meses antes da inscrição
• O tratamento prévio com inibidores de PARP é permitido (como olaparibe, rucaparibe ou outros inibidores experimentais de PARP administrados em um ensaio clínico)
• A terapia prévia com inibidores do ponto de controle imunológico é permitida (incluindo anti-proteína de morte celular programada 1 [PD-1], terapia anti-ligante PD [L] 1, como pembrolizumabe, nivolumabe, avelumabe, durvalumabe, atezolizumabe ou anti-citotóxico t - terapia com proteína 4 de linfócitos [CTLA4], como ipilimumabe, ou outros inibidores experimentais da via do ponto de controle imunológico administrados em um ensaio clínico)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Contagem de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 2 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Depuração de creatinina >= 40 mL/min OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia; pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​que são assintomáticos e em uma dose estável de esteróides também são considerados elegíveis
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os efeitos de BAY 1895344, cisplatina e gencitabina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores da resposta ao dano do ácido desoxirribonucleico (DNA), bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 6 meses após a conclusão da administração do BAY 1895344. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração do BAY 1895344
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Expectativa de vida < 6 semanas por avaliação do investigador
• Outras malignidades ativas que requerem tratamento, exceto para malignidades cutâneas que requerem ressecção, como carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular ou melanoma cutâneo, e exceto para câncer de próstata se apenas em terapia de privação de androgênio
• Neuropatia periférica significativa (grau 2 ou superior pelos critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE])
• Perda auditiva neurossensorial (grau 2 ou superior pela CTCAE)
• NÃO deve ter tido tratamento anterior com inibidor de ATR (anterior BAY1895344 ou outros inibidores de ATR em investigação) ou tratamento atual com quaisquer outros agentes em investigação
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. Pacientes que receberam terapias direcionadas (como inibidores de PARP) dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a BAY 1895344 ou outros agentes usados ​​no estudo
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos que sejam substratos do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita ou fortes inibidores/indutores do CYP3A4 não são elegíveis se não puderem ser transferidos para medicamentos alternativos. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque BAY 1895344 como um inibidor de resposta a danos no DNA, cisplatina e gencitabina podem ter o potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com BAY 1895344, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com BAY 1895344 e por 4 meses após o término do tratamento. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo