Pragmatische Phase-II-Studie zur Optimierung der neoadjuvanten Behandlung und chirurgischen Deeskalation bei HR+/HER2- frühem Brustkrebs unter Verwendung von Oncotype DX und Abemaciclib (VIOLET)

Einschlusskriterien:

• weiblich, 18 Jahre oder älter
• primäre, histologisch bestätigte Diagnose eines invasiven Mammakarzinoms,
• Östrogenrezeptor (ER)-positiver Tumor, definiert als ≥10 % durch Immunhistochemie und gemäß ASCO/CAP-Richtlinien (Allison et al. 2020). Jede Progesteronrezeptor-Expression ist akzeptabel (lokal bewertet)
• dokumentierter humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor-2 (HER2)-negativer Tumor gemäß ASCO/CAP-Richtlinien, lokal beurteilt,
• Stadium II-IIIB gemäß AJCC-TNM-Klassifikation (8. Auflage). Keine Fernmetastasen (mit Ausnahme von Tumoren, die durch Sentinel-Lymphknotenverfahren in Lymphknoten der inneren Mammarkette nachgewiesen wurden),
• Kandidatin für eine neoadjuvante Chemotherapie gemäß Indikation eines multidisziplinären Tumorboards,
• nicht geeignet für eine primäre brusterhaltende Operation (aber potenziell geeignet für eine brusterhaltende Operation bei Tumor-Downstaging) UND/ODER keine Kandidatin für eine Sentinel-Lymphknotendissektion aufgrund klinisch positiver Lymphknoten
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0-1,
• Die Patientin kann orale Medikamente schlucken

• normale hämatologische Parameter:

  a.) absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm³ (1,5 × 10⁹/L), b) Thrombozyten ≥100 × 10⁹/L, c) Hämoglobin ≥8 g/dL (≥80 g/L). Patienten können Erythrozyten-Transfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert nach Ermessen des Prüfers zu erreichen. Die Erstbehandlung darf nicht früher als am Tag nach der Erythrozyten-Transfusion beginnen

• normale Nierenfunktion: Serum-Kreatinin-Konzentration ≤1,5-fache obere Normgrenze (ULN) oder berechnete Clearance ≥50 mL/min nach Cockcroft-Gault-Formel,

• normale Leberfunktion:

  a.) Serum-Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤2,0-fache ULN und direktem Bilirubin innerhalb der Normgrenzen sind zugelassen., b) AST und ALT ≤3 × ULN, c) alkalische Phosphatase ≤2,5 × ULN,

• Frauen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 2 Wochen (vorzugsweise 7 Tagen) vor Studieneintritt einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest haben und müssen nach dem Schwangerschaftstest und bis zur Operation einer wirksamen nicht-hormonellen Kontrazeption zustimmen (Barrieremethode - Kondome, Diaphragma - auch in Verbindung mit spermizidem Gel, oder totale Enthaltsamkeit). Orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva oder medikamentenfreisetzende Intrauterinpessare sind während der Studie nicht erlaubt,
• Bereitschaft, nach optimaler neoadjuvanter Behandlung eine Brustoperation durchzuführen und Blut- und Tumorproben für Studienzwecke bereitzustellen, einschließlich der Einsendung zur zentralen Bewertung des Oncotype-Dx-Tests.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen von Fernmetastasen (Stadium IV) oder Stadium IIIC,
• entzündlicher oder lokal fortgeschrittener, inoperabler Brustkrebs
• früheres invasives ipsilaterales Mammakarzinom zu irgendeinem Zeitpunkt,

• frühere oder begleitende invasive Malignität. Ausnahmen sind Patienten mit folgenden (und nur folgenden) Malignomen (früher oder begleitend), wenn angemessen behandelt:

  1. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut,
  2. Melanoma in situ,
  3. in situ nicht-Mammakarzinom ohne Invasion,
  4. kontra- oder ipsilaterales in situ Mammakarzinom,
  5. nicht-Mammakarzinom invasives Malignom, diagnostiziert vor mindestens 5 Jahren und ohne Rezidiv,
  6. Stadium I papilläres Schilddrüsenkarzinom,
  7. Stadium Ia Zervixkarzinom,
  8. Stadium Ia oder b endometrioides Endometriumkarzinom,
  9. Borderline- oder Stadium I Ovarialkarzinom
• bekannte Vorgeschichte von unkontrollierter oder symptomatischer Angina, unkontrollierter Hypertonie (≥180/110 mmHg), unkontrolliertem Diabetes mellitus, Ruhedyspnoe, chronischer Sauerstofftherapie, New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikulärer Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlichem Herzstillstand
• Frauen, die schwanger sind oder stillen (Stillen muss vor Studieneintritt beendet sein)
• die Patientin hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte vorbestehende Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Ruhedyspnoe oder Sauerstofftherapie erforderlich, schwere Niereninsuffizienz [z. B. geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min], Vorgeschichte größerer chirurgischer Resektionen des Magens oder Dünndarms, oder vorbestehende Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder vorbestehende chronische Erkrankung mit baseline Grad 2 oder höherer Diarrhö),
• Die Patientin hat innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt eine größere Operation durchgeführt.
• Die Patientin hat innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Studieneintritt eine experimentelle Behandlung in einer klinischen Studie erhalten oder ist derzeit in einer anderen Art von medizinischer Forschung eingeschrieben (z. B. Medizinprodukt), die vom Sponsor als nicht wissenschaftlich oder medizinisch mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird.
• Die Patientin hat eine aktive systemische bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Studienbehandlungsbeginns), Pilzinfektion oder nachweisbare Virusinfektion (wie bekannte HIV-Positivität oder bekannte aktive Hepatitis B oder C [z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen positiv])
• Kontraindikationen oder bekannte Überempfindlichkeit gegen die Prüfmedikation oder Hilfsstoffe,
• Einnahme von krebsbekämpfenden Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Prüfbehandlung