PROphylaxe für Patienten mit COVID-19-Infektionsrisiko -V (PROTECT-V)
PROphylaxe für Patienten mit COVID-19-Infektionsrisiko
COVID-19 (SARS-CoV2-Virus) wurde am 11. März 2020 von der WHO zur globalen Pandemie erklärt. Derzeit gibt es keine Medikamente, die nachweislich COVID-19 vorbeugen oder die Schwere der Erkrankung verringern, wenn sie als Prophylaxe verabreicht werden. Obwohl Impfstoffe jetzt verfügbar sind, bleibt ein Bedarf an anderen prophylaktischen Mitteln, bis sich die Verwendung von Impfstoffen weltweit verbreitet und Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit etabliert sind, insbesondere bei immungeschwächten Personen, bei denen die Impfstoffreaktionen suboptimal sein können. Es werden Anstrengungen unternommen, etablierte Medikamente mit gut verstandenen Wechselwirkungen und Sicherheitsprofilen wiederzuverwenden.
PROTECT-V ist eine Plattformstudie zum Testen prophylaktischer Interventionen gegen SARS-CoV2-Infektionen bei gefährdeten Patientenpopulationen mit einem besonders hohen Risiko für COVID-19 und seine Komplikationen, um Behandlungen zu identifizieren, die entweder das Auftreten der Krankheit verhindern oder deren Anzahl reduzieren können Fälle, in denen die Krankheit ernst oder lebensbedrohlich wird.
In PROTECT-V können mehrere Wirkstoffe auf derselben Plattform über gefährdete Bevölkerungsgruppen hinweg evaluiert werden, mit der Option, zusätzliche Behandlungen zu späteren Zeitpunkten hinzuzufügen, sobald diese verfügbar sind. Es wird erwartet, dass so viele Zentren wie möglich jederzeit für alle verfügbaren Studienbehandlungen rekrutieren können. Die Plattformstruktur und die Randomisierungs-/Datenerfassungssysteme ermöglichen es den Zentren jedoch, die Studienbehandlungsarme entsprechend ihrer Kapazität zu öffnen.
Die Studie wurde mit intranasalem Niclosamid und passendem Placebo eröffnet und zielt darauf ab, im Februar 2021 1500 gefährdete Nierenpatienten zu rekrutieren. Ein paralleles Studienprotokoll wird in Indien durchgeführt und vom George Institute gesponsert. Die Rekrutierung von etwa 750 indischen Patienten wird im Februar 2022 beginnen.
Der zweite Wirkstoff, intranasales und inhalatives Ciclesonid und ein passendes Placebo, wird der Plattform Anfang 2022 für dieselbe Nierenpatientenpopulation hinzugefügt.
Sotrovimab und passendes Placebo werden der Plattform Anfang 2022 bei Patienten hinzugefügt, die suboptimal auf Impfstoffe gegen SARS CoV-2 ansprechen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Teil 1: Inhalative zweckentfremdete Wirkstoffe Die Studie begann mit der ersten Intervention, nasalem Niclosamid und passendem Placebo ab Februar 2021. Die beabsichtigte zweite Intervention ist nasales und inhalatives Ciclesonid. Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, bis die zweite Intervention eingeführt wird. Sobald Ciclesonid eingeführt ist, werden Teilnehmer, die für Ciclesonid in Frage kommen, randomisiert zu Niclosamid, Ciclesonid, Niclosamid-passendem Placebo oder Ciclesonid-passendem Placebo in einem Verhältnis von 2:2:1:1. Das Nettoergebnis wird eine 1:1:1-Verteilung zwischen Niclosamid, Ciclesonid und Placebo sein, wobei zu Niclosamid passendes Placebo und zu Ciclesonid passendes Placebo für die Analyse gepoolt werden.
Zunächst wurden drei anfällige Patientengruppen aufgenommen: Dialysepatienten, Empfänger von Nierentransplantationen und Patienten mit Vaskulitis oder anderen autoimmunen Nierenerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) oder Glomerulonephritis (GN). Diese Patientengruppen gelten als besonders anfällig für COVID- 19 Infektionen aufgrund von Demographie, zugrunde liegenden Komorbiditäten oder als Folge von Behandlungen für diese Erkrankungen, und sie sind einem außergewöhnlich hohen Risiko für unerwünschte Folgen ausgesetzt. Außerdem ist bekannt, dass diese Gruppen suboptimale Reaktionen auf die Impfung zeigen.
Ungefähr 1500 Teilnehmer werden randomisiert einer aktiven Behandlung oder einem Placebo zugeteilt, stratifiziert nach PROTECT-Subpopulation, Alter und teilnehmenden Zentren. Die Registrierung für die Studie erfolgt über eine Online-Plattform nach informierter Zustimmung mit einem persönlichen Screening-Besuch. Der Screening-Besuch umfasst die Bewertung der Eignung (einschließlich Leberfunktionstests und COVID-19-PCR-Test), Randomisierung, Erhebung von Ausgangsdaten und Entnahme von Forschungsserumproben zum Nachweis von Anti-SARS-COV-2-Antikörpern. Nachfolgende Bewertungen, abgesehen von einem persönlichen Besuch am Ende der Studie, werden per E-Mail oder Telefon durchgeführt, zusammen mit der Verwendung der routinemäßig gesammelten Gesundheitsdaten, wodurch die Belastung für die Teilnehmer verringert und ihre Exposition gegenüber COVID-19 verringert wird. Telefonische Konsultationen werden in den Wochen 1, 2, 3, 4 und 6 durchgeführt, gefolgt von zwei wöchentlichen Selbstberichten ab Woche 8.
Wenn ein Teilnehmer für einen Zeitraum von etwa 6 Wochen keine Daten eingereicht hat, wird er vom lokalen Studienteam für ein Telefoninterview kontaktiert, um den Verlust der Nachverfolgung zu minimieren. Wenn ein Teilnehmer nicht länger als 6 aufeinanderfolgende Wochen nachbeobachtet wird, wird seine Studienbehandlung ausgesetzt, bis die Kommunikation wiederhergestellt ist. Wird ein Teilnehmer nicht länger als 12 aufeinanderfolgende Wochen nachbeobachtet, gilt dies als Verlust der Nachbeobachtung und beendet seine Teilnahme an der Studie.
Wenn ein Teilnehmer Symptome entwickelt, die auf eine COVID-19-Infektion hindeuten, sollte er einen dringenden COVID-19-Test veranlassen. Sie sollten ihren Prüfarzt benachrichtigen. Die Teilnehmer sollten die Einnahme der Studienmedikation (bei Selbstverabreichung) fortsetzen, bis sie von einem Mitglied des Studienteams dazu aufgefordert oder ins Krankenhaus eingeliefert werden. Jeder Teilnehmer, der positiv auf SARS-CoV-2 getestet wird, muss mindestens 4 Wochen lang nach der Diagnose mindestens wöchentlich eine COVID-19-Symptombewertung durchführen, sofern er nicht ins Krankenhaus eingeliefert wird.
Eine abschließende Sicherheitsbewertung wird 4-6 Wochen nach der letzten Behandlung persönlich durchgeführt. Die Teilnehmer werden gebeten, alle ausgefüllten Medikationstagebücher und IMP-Behälter, falls sie sich selbst verabreichen, zur Beurteilung der Einhaltung bei diesem Besuch zurückzugeben. Den Teilnehmern wird eine Reihe von Fragen gestellt, um zusätzliche unerwünschte Ereignisse oder Nebenwirkungen zu identifizieren, die seit ihrer letzten Nachuntersuchung aufgetreten sind, und es wird eine Blutprobe für einen SARS-CoV2-Gesamtantikörpertest entnommen, um asymptomatische Fälle einer COVID-19-Infektion zu erkennen. Bei der abschließenden Bewertung können die Patienten erneut untersucht werden, um die Aufnahme in einen der anderen Arme der PROTECT-V-Studienplattform in Betracht zu ziehen. Eine Wiedereinschreibung in den ursprünglich zugewiesenen Zweig ist nicht zulässig.
Die Teilnehmer setzen die zugewiesene Behandlung fort, bis eines der folgenden Ereignisse eintritt:
- Die erforderliche Anzahl der primären Outcome-Ereignisse ist eingetreten (für jede Intervention)
- Der Teilnehmer wird mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert (siehe 4.10.2.)
- 28 Tage nach einer Diagnose von COVID-19, wenn kein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist
Die voraussichtliche mittlere Behandlungsdauer pro Teilnehmer beträgt 6 Monate. Der einzelne Arm kann jedoch abgeschlossen werden, während einige Teilnehmer weniger als 6 Monate an der Studie teilnehmen, wenn die erforderliche Anzahl von Ereignissen eingehalten wird. Alle unerwünschten Ereignisse und Nebenwirkungen werden in den medizinischen Notizen und im entsprechenden Abschnitt des Fallberichtsformulars aufgezeichnet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende Nebenwirkungen sollten dem Sponsor gemeldet werden.
Niclosamid ist ein Derivat der Salicylsäure und wurde zur Behandlung von Bandwurminfektionen eingesetzt. Das genaue Ziel und der Wirkungsmechanismus sind ungewiss. Forscher des Institut Pasteur Korea haben Niclosamid als einen der wirksamsten, von der FDA zugelassenen Inhibitoren von SARS-Cov-2 in In-vitro-Assays mit Vero-Zellen beschrieben, mit einem IC50-Wert von 0,28 μM, der >25-mal höher als der von Chloroquin und >40-mal höher als der von Chloroquin ist Remdesivir. In-vitro-Daten, die auf eine starke Hemmung der SARS-COV2-Replikation und Zellpenetration hindeuten, zusammen mit Hinweisen darauf, dass SARS-COV2 anfänglich überwiegend im Nasenepithel repliziert, legen nahe, dass nasales Niclosamid am besten als prophylaktisches Mittel oder zur Behandlung von COVID-19 im Frühstadium geeignet ist Krankheit, wenn die Viruslast ein Hauptproblem ist. Die hepatische Clearance ist der primäre Eliminationsmechanismus und es ist eine geringe Bioverfügbarkeit zu erwarten, daher sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen erforderlich. Nebenwirkungen (basierend auf einer Phase-1-Studie an gesunden Probanden) sind leichte Nasenreizungen, Niesen oder laufende Nase. Bei den ersten 30 Teilnehmern, die Niclosamid aus Sicherheitsgründen erhalten, wird eine populationspharmakokinetische (PK) Bewertung durchgeführt, um die unwahrscheinliche Möglichkeit einer Akkumulation von Niclosamid im Verlauf der Studie bei Patienten, die nur eine Dialyse erhalten, auszuschließen.
Ciclesonid ist ein inhalatives Kortikosteroid (ICS), von dem gezeigt wurde, dass es in vitro eine Anti-SARS-CoV-2-Aktivität besitzt. Ciclesonid hemmt die In-vitro-Replikation von SARS-CoV-2 in kultivierten menschlichen Bronchialepithelzellen über einen neuartigen Mechanismus am Nichtstrukturprotein 15 (NSP-15). Es hat sich gezeigt, dass ICS, insbesondere bei höheren Dosen, die Expression von ACE2- und TMPRSS2-Rezeptoren reduziert, die die Infektion von respiratorischen Epithelzellen des Wirts vermitteln. Es wurde auch gezeigt, dass ICS die In-vivo-Produktion von IL-6 hemmen, einem wichtigen entzündungsfördernden Zytokin bei COVID-19 und einem wichtigen Prädiktor für schwere Erkrankungen und schlechte Ergebnisse. Die vorgeschlagene Kombination aus prophylaktischem inhalativem und intranasalem Ciclesonid wird eine frühzeitige infektionsmodifizierende Therapie liefern, die das gesamte respiratorische Epithel abdeckt, was in den frühen Stadien von COVID-19 von entscheidender Bedeutung ist. Ciclesonid und sein aktiver Metabolit werden über die Leber metabolisiert und ausgeschieden, daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Zu den Nebenwirkungen können Husten, Bronchospasmus, schlechter Geschmack und Reaktionen an der Applikationsstelle gehören.
Teil 2: Monoklonale Antikörper und antivirale Mittel
Sotrovimab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der vom parentalen mAb S309 abgeleitet ist, einem potenten neutralisierenden mAb, der gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 gerichtet ist. S309 bindet an ein hochkonserviertes Epitop der SARS-CoV- und SARS-CoV-2-Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD) und hemmt die SARS-CoV-2-Infektion in vitro. Sotrovimab zeigt eine hohe Affinitätsbindung an die SARS-CoV-2-Spike-RBD. COMET-ICE ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie, in der Sotrovimab zur Behandlung einer COVID-19-Infektion bei nicht stationären Patienten mit hohem Risiko für medizinische Komplikationen der Krankheit untersucht wurde. Der primäre Endpunkt, das Fortschreiten von COVID-19 an Tag 29, wurde im Vergleich zu Placebo um 85 % reduziert.
Basierend auf In-vitro-Neutralisationsdaten, In-vitro-Resistenzdaten und IV-PK-Daten aus der COMET-ICE-Studie [NCT04545060] wurde für die Studie eine Einzeldosis von 500 mg ausgewählt. Bei Nieren- oder Lebererkrankungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Gesamtrate von unerwünschten Ereignissen in COMET-ICE war bei den mit Sotrovimab behandelten Patienten ähnlich wie bei denen mit Placebo. Die bekannten Nebenwirkungen von Sotrovimab sind Überempfindlichkeit und Anaphylaxie. Zu Beginn der Studie wird eine einzelne Infusion von Sotrovimab oder Placebo verabreicht. Basierend auf der Pharmakokinetik des Arzneimittels wird vorhergesagt, dass die einzelne Infusion etwa 16 Wochen lang wirksam bleibt.
Ein fehlendes oder suboptimales Ansprechen (Ergebnis des Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2-Assays <400 AU/ml) auf die COVID-19-Impfung, das mindestens 14 Tage nach der Impfung beurteilt wird, ist erforderlich, um für den Sotrovimab-Arm des in Frage zu kommen lernen. Zusätzliche Patientengruppen werden ebenfalls eingeschlossen und sind solche mit primärer Immunschwäche, alle hämatologischen oder onkologischen Patienten, die derzeit eine Chemotherapie erhalten oder erhalten haben oder die aufgrund ihrer Krankheit oder Behandlung immungeschwächt sind, solche mit einer Diagnose einer Autoimmun- oder Entzündungskrankheit Patienten mit Immunsuppression sowie Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantaten.
Zusätzlich zu den zuvor aufgeführten Kernkomponenten des Screening-Besuchs wird Folgendes durchgeführt: EKG, Serum-Antikörperprobe für den Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2-Assay, großes Blutbild, Gerinnungsprofil, Nieren- und Leberfunktion und Serum Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter, Albumin:Kreatinin-Verhältnis im Urin.
Beim Infusionsbesuch am Tag 1 wird vor Beginn der IMP-Infusion eine Blutprobe zur Messung von Anti-Drogen-Antikörpern entnommen. Routinebeobachtungen müssen vor der Infusion, am Ende der Infusion und 1 Stunde nach der Infusion durchgeführt und aufgezeichnet werden. PK-Proben sind innerhalb von 1 Stunde nach Ende der Infusion zu entnehmen.
Telefonische Sprechstunden werden in den ersten 4 Wochen wöchentlich durchgeführt, alternative Wochen von KW 6 bis 24 und dann jede 4. Woche von KW 28 bis 36. Persönliche Bewertungen finden in den Wochen 4, 12 und 24 statt und umfassen die Entnahme von Blutproben zur Messung von COVID-19-Antikörpern und PK-Probenentnahmen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Airdrie, Vereinigtes Königreich
- NHS Lanarkshire - University Hospital Monklands
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Birmingham, Vereinigtes Königreich
- University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
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Bodelwyddan, Vereinigtes Königreich
- Betsi Cadwaladr University Health Board
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Brighton, Vereinigtes Königreich
- Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust
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Bristol, Vereinigtes Königreich
- North Bristol NHS Trust
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Bury Saint Edmunds, Vereinigtes Königreich
- West Suffolk NHS Foundation Trust
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Cambridge, Vereinigtes Königreich
- Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust
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Canterbury, Vereinigtes Königreich
- East Kent Hospitals University NHS Foundation Trust
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Cardiff, Vereinigtes Königreich
- Cardiff & Vale University Health Board
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Carshalton, Vereinigtes Königreich
- Epsom and St Helier University Hospitals NHS Trust
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Crosshouse, Vereinigtes Königreich
- Ayrshire & Arran NHS Trust
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Dartford, Vereinigtes Königreich
- Dartford and Gravesham NHS Trust
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Derby, Vereinigtes Königreich
- University Hospitals of Derby and Burton NHS Trust
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Dorchester, Vereinigtes Königreich
- Dorset County Hospital NHS Foundation Trust
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Dundee, Vereinigtes Königreich
- NHS Tayside
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Exeter, Vereinigtes Königreich
- The Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust
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Great Yarmouth, Vereinigtes Königreich
- James Paget University Hospital NHS Foundation Trust
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Hull, Vereinigtes Königreich
- Hull University Teaching Hospitals NHS Trust
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King's Lynn, Vereinigtes Königreich
- Queen Elizabeth Hospital, King's Lynn, NHS Foundation Trust
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Leeds, Vereinigtes Königreich
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Leicester, Vereinigtes Königreich
- University Hospitals of Leicester NHS Trust
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Liverpool, Vereinigtes Königreich
- Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
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London, Vereinigtes Königreich
- Imperial College Healthcare NHS Trust
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London, Vereinigtes Königreich
- Barts Health NHS Trust
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London, Vereinigtes Königreich
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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London, Vereinigtes Königreich
- St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
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London, Vereinigtes Königreich
- Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust
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London, Vereinigtes Königreich
- Royal Free NHS Foundation Trust
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Manchester, Vereinigtes Königreich
- Manchester University NHS Foundation Trust
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Middlesbrough, Vereinigtes Königreich
- South Tees Hospitals NHS Foundation Trust
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Nottingham, Vereinigtes Königreich
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Oxford, Vereinigtes Königreich
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Peterborough, Vereinigtes Königreich
- North West Anglia NHS Foundation Trust
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Plymouth, Vereinigtes Königreich
- University Hospitals Plymouth NHS Trust
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Portsmouth, Vereinigtes Königreich
- Portsmouth Hospitals NHS Trust
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Reading, Vereinigtes Königreich
- Royal Berkshire NHS Foundation
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Salford, Vereinigtes Königreich
- Salford Royal NHS Foundation
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Sheffield, Vereinigtes Königreich
- Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
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Shrewsbury, Vereinigtes Königreich
- The Shrewsbury and Telford Hospital NHS Trust
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Stevenage, Vereinigtes Königreich
- East and North Hertfordshire NHS Trust
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Sunderland, Vereinigtes Königreich
- South Tyneside And Sunderland NHS Foundation Trust
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Wirral, Vereinigtes Königreich
- Wirral University Teaching Hospital NHS Foundation Trust
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Wolverhampton, Vereinigtes Königreich
- The Royal Wolverhampton NHS Trust
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York, Vereinigtes Königreich
- York Teaching Hospital NHS Foundation Trust
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Cambridgeshire
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Cambridge, Cambridgeshire, Vereinigtes Königreich, CB2 0QQ
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Kernprotokoll
Einschlusskriterien:
- 18 Jahre oder älter sein
- Eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
Mitglied einer der folgenden gefährdeten Patientengruppen sein ○ Dialyse – einschließlich stationärer Hämodialyse, Heimhämodialyse und Peritonealdialyse
- Nierentransplantation, die mindestens eines der unten aufgeführten immunsuppressiven Medikamente erhält
- Vaskulitis (gemäß den Definitionen der Chapel Hill Consensus Conference 2012) oder systemischer Lupus erythematodes (SLE), die mindestens eines der unten aufgeführten immunsuppressiven Medikamente erhalten
- Glomerulonephritis (einschließlich vorheriger histologischer Bestätigung einer der folgenden Erkrankungen – Minimal-Change-Nephropathie, fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS), IgA-Nephropathie, primäre membranöse Nephropathie, membranoproliferative Glomerulonephritis oder Lupusnephritis), die mindestens eines der unten aufgeführten immunsuppressiven Arzneimittel erhält Ciclosporin Tacrolimus Azathioprin Mycophenolat Mofetil oder Mycophenolsäure Belatacept Methotrexat Tocilizumab Abatacept Leflunomid Sirolimus Prednisolon (aktuelle Dosis) > 20 mg täglich für 8 Wochen Anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) Belimumab Cyclophosphamid (innerhalb der letzten 6 Monate) Rituximab (in den letzten 12 Monaten) oder Rituximab in den letzten 5 Jahren und IgG-Wert <5 g/l Alemtuzumab (in den letzten 12 Monaten)
Ausschlusskriterien:
- Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen oder sich an Gerichtsverfahren zu halten
- COVID-19 zum Zeitpunkt der Einschreibung – entweder positiver SARS-CoV-2-Abstrich (PCR) oder Symptome, die stark auf eine COVID-19-Infektion hindeuten
- Bekannte chronische Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung, nachgewiesen durch ALT oder AST > 3x Obergrenze des Normalbereichs
- Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der aktiven IMPs oder einen der verwendeten Hilfsstoffe
- Schwanger, versuchen schwanger zu werden, nicht bereit, Verhütungsmittel anzuwenden oder zu stillen
Aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen Prophylaxe- oder Impfstudie* gegen COVID-19.
- Patienten können weiterhin aufgenommen werden, wenn sie im Rahmen der Routineversorgung eine SARS-COV-2-Impfung erhalten haben.
NICLOSAMIDE ARM Zusätzliche Ausschlusskriterien
- Signifikante strukturelle Nasenerkrankung nach Meinung des Prüfarztes
- Vorherige Teilnahme am Niclosamid-Arm der Studie (falls erneut auf die Teilnahme an einem zweiten Interventionsarm gescreent wird).
CICLESONID ARM Zusätzliche Ausschlusskriterien
Zusätzlich zu den Kernausschlusskriterien im Masterprotokoll schließt das Vorhandensein eines der folgenden Elemente die Aufnahme eines Teilnehmers aus:
- Signifikante strukturelle Nasenerkrankung nach Meinung des Prüfarztes
- Vorherige Teilnahme am Ciclesonid-Arm der Studie (bei erneutem Screening auf Teilnahme an einem zweiten Interventionsarm).
- Derzeit Einnahme von inhalativen Kortikosteroiden - Beclometasondipropionat (Aerosol-Inhalator und Trockenpulver-Inhalator), Budesonid (Trockenpulver-Inhalator und Einzeldosiseinheiten zur Vernebelung), Ciclesonid (Aerosol-Inhalator), Fluticasonpropionat (Trockenpulver-Inhalator, Aerosol-Inhalator und Einzeldosis). Einheiten zur Verneblung), Mometasonfuroat (Trockenpulverinhalator).
- Innerhalb der letzten 14 Tage einen Lebendimpfstoff erhalten – Ciclesonid erhöht das Risiko einer generalisierten Infektion: Influenza, MMR, Rotavirus, Typhus, Varicella-Zoster (Gürtelrose), Gelbfieber.
Einnahme eines der folgenden Medikamente
○ Systemisches Ketoconazol, Itraconazol, Ritanovir, Nelfinavir
Zusätzliche Einschlusskriterien für SOTROVIMAB ARM
• Fehlendes oder suboptimales Ansprechen (Ergebnis des Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2-Tests <400 AU/ml) auf die COVID-19-Impfung (suboptimales/fehlendes Ansprechen auf die Impfung muss durch einen zentralisierten COVID-19-Antikörpertest als Teil von bestätigt werden Screening-Besuch vor der Randomisierung; das zentrale Labor wird das Ergebnis des Assays entweder als „positiv“ oder „negativ“ unter Verwendung des vorab festgelegten Schwellenwerts an das Zentrum melden)
UND
• Mitglied einer immungeschwächten Bevölkerungsgruppe sein, die die im Kernprotokoll aufgeführten Gruppen sowie die folgenden umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist:
- Primäre Immunschwäche
- Jeder Onkologie-, Hämatologie-Onkologie- oder Hämatologie-Patient, der derzeit eine Chemotherapie erhält oder erhalten hat oder der aufgrund seiner Krankheit oder Behandlung immungeschwächt ist
- Haben Sie eine Diagnose einer Autoimmun- / Entzündungserkrankung, die derzeit eine Immunsuppression erhält, einschließlich der Personen, die derzeit Prednisolon ≥ 20 mg täglich für mindestens 4 Wochen einnehmen. Diejenigen, die Rituximab oder Alemtuzumab innerhalb der letzten 12 Monate erhalten haben, wären ebenfalls berechtigt.
- Empfänger von Transplantaten fester Organe und hämatopoetischer Stammzellen
Zusätzliche Ausschlusskriterien
Zusätzlich zu den Kernausschlusskriterien im Masterprotokoll schließt das Vorhandensein eines der folgenden Elemente die Aufnahme eines Teilnehmers aus:
- Antikörperantwort auf die COVID-19-Impfung über dem vorab festgelegten Schwellenwert, gemessen durch den zentralen Labor-Antikörper-Assay
- Wenn es nach Ansicht des PI nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, an der Studie teilzunehmen - zum Beispiel aufgrund einer begrenzten Lebenserwartung (≤12 Monate) aufgrund vorbestehender Begleiterkrankungen
- Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Sotrovimab, einen seiner Hilfsstoffe oder einen anderen monoklonalen Antikörper, der auf SARS CoV-2 abzielt
- Vorgeschichte des Erhalts eines monoklonalen Antikörpers, der auf SARS CoV-2 innerhalb der letzten 6 Monate abzielt
- Krankenhauseinweisung zur akuten, ungeplanten Versorgung zum Zeitpunkt der Randomisierung oder in den zwei Wochen vor dem Screening
- Vorgeschichte der Behandlung mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) weniger als 4 Wochen vor der Zustimmung zur Teilnahme an der Studie
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Niclosamid
INN: Niclosamid-Ethanolamin Chemische Bezeichnung (IUPAC): 5-Chlor-N-(2-Chlor-4-Nitrophenyl)-2-Hydroxybenzamid.2-Aminoethanol CAS-Registrierungsnummer: 1420-04-8 Laborcode: UNI911 Das IMPs Niclosamid-Nasenspray 1 % und das passende Nasenspray-Placebo werden in 20-ml-Braunglasfläschchen mit Nasenspraypumpen geliefert, die 8,5 ml der jeweiligen Lösung enthalten und 140 μl pro Sprühstoß abgeben. Es ist eine isotonische und euhydrische wässrige Lösung mit roter Farbe. |
140 μl einer 1%igen Niclosamid-Ethanolamin-Lösung in jedes Nasenloch zweimal täglich, entsprechend 1,4 mg Niclosamid-Ethanolamin-Salz pro Nasenloch zweimal täglich, im Abstand von etwa 12 Stunden.
Gesamttagesdosis 5,6 mg Niclosamid-Ethanolaminsalz (4,7 mg freie Niclosamidsäure).
Die Behandlungsdauer beträgt 6-9 Monate oder bis zu 28 Tage nach der COVID-19-Diagnose, es sei denn, es liegt ein Krankenhausaufenthalt vor.
Teilnehmer, die mit einer COVID-19-Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollten die randomisierte Behandlung sofort abbrechen.
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Placebo-Komparator: Placebo Niclosamid
Zu Niclosamid passendes Placebo wird geliefert, gelagert, etikettiert, abgegeben und dosiert wie für die aktive Formulierung.
Das Placebo-Produkt ist so formuliert, dass es genauso aussieht wie die aktive Lösung.
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140 μl einer passenden Placebo-Lösung zweimal täglich in jedes Nasenloch.
Die Behandlungsdauer beträgt 6-9 Monate oder bis zu 28 Tage nach der COVID-19-Diagnose, es sei denn, es liegt ein Krankenhausaufenthalt vor.
Teilnehmer, die mit einer COVID-19-Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollten die randomisierte Behandlung sofort abbrechen.
Abgestimmtes Placebo: zwei nacheinander über den Mund inhalierte Sprühstöße und ein über die Nase inhalierter Sprühstoß. Die Behandlungsdauer beträgt 6-9 Monate oder bis zu 28 Tage nach der COVID-19-Diagnose, es sei denn, es liegt ein Krankenhausaufenthalt vor. Teilnehmer, die mit einer COVID-19-Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollten die randomisierte Behandlung sofort abbrechen.
Zu Beginn der Studie wird eine einzelne Placebo-Infusion in Form von 100 ml 0,9 % Natriumchlorid verabreicht.
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Aktiver Komparator: Ciclesonid
Chemischer Name (IUPAC): 2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-6-cyclohexyl-11-hydroxy-9,13-dimethyl-16-oxo-5,7-dioxapentacycloicosa -14, 17-dien-8-yl]-2-oxoethyl-2-methylpropanoat CAS-Registrierungsnummer: 141845-82-1 Es ist eine unter Druck stehende Lösung, die zur Inhalation bestimmt ist und unter der Marke Alvesco vertrieben wird. Die empfohlene Ciclesonid-Dosis beträgt 160 μg einmal täglich, was bei der Mehrzahl der Patienten zu einer Asthmakontrolle führt. Bei schwerem Asthma kann die Dosis jedoch bei Bedarf auf 320 μg zweimal täglich erhöht werden. |
Den Teilnehmern wird einmal täglich Ciclesonid verschrieben, das wie folgt verabreicht wird: Zwei Sprühstöße (320 μg) nacheinander über den Mund inhalieren Ein Sprühstoß (160 μg) über die Nase inhalieren Die Behandlungsdauer beträgt 6–9 Monate oder bis zu 28 Tage nach der COVID-19-Diagnose, sofern kein Krankenhausaufenthalt erfolgt Teilnehmer, die mit einer COVID-19-Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollten die randomisierte Behandlung sofort abbrechen. |
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Placebo-Komparator: Placebo Ciclesonid
Das abgestimmte Placebo enthält das gleiche Lösungs- und Treibmittel wie der Wirkstoff, aber keinen Wirkstoff.
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140 μl einer passenden Placebo-Lösung zweimal täglich in jedes Nasenloch.
Die Behandlungsdauer beträgt 6-9 Monate oder bis zu 28 Tage nach der COVID-19-Diagnose, es sei denn, es liegt ein Krankenhausaufenthalt vor.
Teilnehmer, die mit einer COVID-19-Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollten die randomisierte Behandlung sofort abbrechen.
Abgestimmtes Placebo: zwei nacheinander über den Mund inhalierte Sprühstöße und ein über die Nase inhalierter Sprühstoß. Die Behandlungsdauer beträgt 6-9 Monate oder bis zu 28 Tage nach der COVID-19-Diagnose, es sei denn, es liegt ein Krankenhausaufenthalt vor. Teilnehmer, die mit einer COVID-19-Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollten die randomisierte Behandlung sofort abbrechen.
Zu Beginn der Studie wird eine einzelne Placebo-Infusion in Form von 100 ml 0,9 % Natriumchlorid verabreicht.
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Experimental: Sotrovimab
Sotrovimab, VIR-7831, GSK4182136 Sterile Lösung zur intravenösen Infusion, 62,5 mg/ml, intravenöse Infusion Farblos oder gelb bis braun, flüssige Lösung 20 mM Histidin, 7 % Saccharose (w/v), 0,04 % PS80 (w/v), 5 mM L-Methionin bei pH 6,0
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Zu Beginn der Studie wird eine einzelne Sotrovimab-Infusion verabreicht. 500 mg Sotrovimab-Lösung (8 ml) werden in 42 ml 0,9 % Natriumchlorid verdünnt und durch intravenöse Infusion verabreicht. 50 ml werden über 30 Minuten mit einem 0,2-Mikrometer-Inline-Filter infundiert. Für eine 2000-mg-Dosis sind vier Durchstechflaschen erforderlich. |
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Placebo-Komparator: Placebo Sotrovimab
Dies erfolgt in Form von 0,9 % Natriumchlorid 100 ml zur Infusion und wird aus im Handel erhältlichen Beständen des Standorts bezogen.
Es kann gemäß den üblichen Verfahren am Standort beschafft und gelagert werden und muss nur bei der Abgabe und Etikettierung als IMP gehandhabt werden.
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140 μl einer passenden Placebo-Lösung zweimal täglich in jedes Nasenloch.
Die Behandlungsdauer beträgt 6-9 Monate oder bis zu 28 Tage nach der COVID-19-Diagnose, es sei denn, es liegt ein Krankenhausaufenthalt vor.
Teilnehmer, die mit einer COVID-19-Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollten die randomisierte Behandlung sofort abbrechen.
Abgestimmtes Placebo: zwei nacheinander über den Mund inhalierte Sprühstöße und ein über die Nase inhalierter Sprühstoß. Die Behandlungsdauer beträgt 6-9 Monate oder bis zu 28 Tage nach der COVID-19-Diagnose, es sei denn, es liegt ein Krankenhausaufenthalt vor. Teilnehmer, die mit einer COVID-19-Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollten die randomisierte Behandlung sofort abbrechen.
Zu Beginn der Studie wird eine einzelne Placebo-Infusion in Form von 100 ml 0,9 % Natriumchlorid verabreicht.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bestätigte symptomatische COVID-19-Infektion während der Behandlung
Zeitfenster: 6-9 Monate. Gemeldet nach 24 Wochen für die Niclosamid- und Ciclesonid-Arme und 12 Wochen für den Sotrovimab-Arm ab dem Datum der IMP-Verabreichung.
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Das primäre Ergebnis von PROTECT ist eine bestätigte symptomatische COVID-19-Infektion während der Behandlung. Das primäre Ergebnisereignis ist als das Vorliegen beider Ereignisse definiert
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6-9 Monate. Gemeldet nach 24 Wochen für die Niclosamid- und Ciclesonid-Arme und 12 Wochen für den Sotrovimab-Arm ab dem Datum der IMP-Verabreichung.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtmortalität
Zeitfenster: 9 Monate
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9 Monate
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Schweregrad der COVID-19-Erkrankung
Zeitfenster: 28 Tage nach dem Datum des positiven Tests
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Schweregrad der COVID-19-Erkrankung (bewertet von PI 28 Tage nach dem Datum des positiven Tests gemäß den aktuellen Richtlinien)
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28 Tage nach dem Datum des positiven Tests
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Zeit bis zur bestätigten SARS-Cov-2-Infektion ab dem Datum der Randomisierung, einschließlich asymptomatischer Fälle. Darüber hinaus bestätigte sich eine symptomatische COVID-19-Infektion 16, 24, 36 und 48 Wochen nach dem Datum der IMP-Verabreichung.
Zeitfenster: 6-9 Monate
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6-9 Monate
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Sicherheit und Ernsthaftigkeit der Veranstaltung
Zeitfenster: 9 Monate
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SAE und SAR seit der Einwilligung bis zum Ende der Nachbeobachtung oder zum Zeitpunkt des Ausstiegs aus der Studie.
Die Sicherheit wird in den ersten 4 Wochen wöchentlich und ab der 6. Woche dann alle zwei Wochen anhand eines Fragebogens bewertet, der häufige COVID-Symptome und alle erwarteten Reaktionen auf die Studie enthält.
Die Ermittler melden außerdem jede SAE oder SAR innerhalb von 24 Stunden nach Kenntniserlangung.
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9 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Auftreten anderer Infektionen
Zeitfenster: 6-9 Monate
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Auftreten einer anderen Influenzainfektion (durch Abstrich bestätigt) – nur Niclosamid-Arm Auftreten anderer Virusinfektionen der Atemwege (außer COVID-19 und Influenza)
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6-9 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Rona Smith, Dr, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
- Dialyse
- systemischer Lupus erythematodes
- Solide Organtransplantation
- Glomerulonephritis
- Vaskulitis
- hämatopoetische Stammzelltransplantation
- onkologische oder hämatologische Patienten, die eine Chemotherapie erhalten oder erhalten haben oder die aufgrund ihrer Erkrankung oder Behandlung immungeschwächt sind
- Diagnose einer Autoimmun-/Entzündungserkrankung, die derzeit immunsupprimiert wird
- primäre und sekundäre Immundefekte
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Infektionen der Atemwege
- Infektionen
- RNA-Virusinfektionen
- Viruserkrankungen
- Erkrankungen der Atemwege
- Lungenkrankheit
- Pneumonie, viral
- Lungenentzündung
- Coronavirus-Infektionen
- Coronaviridae-Infektionen
- Nidovirales-Infektionen
- COVID-19
- Antiinfektiva
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Glukokortikoide
- Hormone
- Hormone, Hormonersatzstoffe und Hormonantagonisten
- Antivirale Wirkstoffe
- Antiparasitäre Mittel
- Antiallergische Mittel
- Antinematodale Wirkstoffe
- Anthelminthika
- Antiplatyhelmintische Wirkstoffe
- Anticestodale Agenten
- Sotrovimab
- Niclosamid
- Ciclesonid
Andere Studien-ID-Nummern
- CCTU0307
- 2020-004144-28 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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