PROfilaxis para pacientes con riesgo de infección por COVID-19 -V (PROTECT-V)

Parte 1: Agentes reutilizados inhalados El ensayo comenzó con la primera intervención, niclosamida nasal y placebo combinado a partir de febrero de 2021. La segunda intervención prevista es la ciclesonida nasal e inhalada. Los participantes se asignan al azar en una proporción de 1:1 hasta que se introduce la segunda intervención. Una vez que se introduce la ciclesonida, los participantes elegibles para la ciclesonida serán asignados al azar a niclosamida, ciclesonida, niclosamida con placebo equivalente o ciclesonida con placebo equivalente en una proporción de 2:2:1:1. El resultado neto será una distribución 1:1:1 entre niclosamida, ciclesonida y placebo, con un placebo equivalente a niclosamida y un placebo equivalente a ciclesonida combinados para el análisis.

Inicialmente, se inscribieron tres poblaciones de pacientes vulnerables: pacientes de diálisis, receptores de trasplantes de riñón y aquellos con vasculitis u otra enfermedad renal autoinmune como el lupus eritematoso sistémico (LES) o la glomerulonefritis (GN). Se observa que estos grupos de pacientes son particularmente vulnerables a COVID- 19 infecciones en virtud de la demografía, las comorbilidades subyacentes o como consecuencia de los tratamientos para estas afecciones, y tienen un riesgo excepcionalmente alto de resultados adversos. Además, se sabe que estos grupos generan respuestas subóptimas a la vacunación.

Aproximadamente 1500 participantes serán asignados aleatoriamente al tratamiento activo o al placebo, estratificados por subpoblación de PROTECT, edad y sitios participantes. La inscripción en el ensayo se realizará a través de una plataforma en línea tras el consentimiento informado con una visita de selección cara a cara. La visita de selección incluirá la evaluación de la elegibilidad (que incluirá pruebas de función hepática y prueba PCR COVID-19), aleatorización, recopilación de datos de referencia y recopilación de muestras de suero de investigación para detectar anticuerpos anti SARS-COV-2. Las evaluaciones posteriores, además de una visita en persona al final del ensayo, se realizarán por correo electrónico o por teléfono junto con la utilización de los datos de salud recopilados de forma rutinaria, lo que reduce la carga para los participantes y reduce su exposición al COVID-19. Se realizarán consultas telefónicas en las semanas 1, 2, 3, 4 y 6, seguidas de dos autoinformes semanales a partir de la semana 8.

Si un participante no ha enviado datos durante un período de aproximadamente 6 semanas, el equipo de estudio local se comunicará con él para una entrevista telefónica para minimizar la pérdida durante el seguimiento. La falta de seguimiento de un participante durante más de 6 semanas consecutivas detendrá la dispensación del tratamiento de prueba hasta que se restablezca la comunicación. La falta de seguimiento de un participante durante más de 12 semanas consecutivas se considerará pérdida de seguimiento y concluirá su participación en el ensayo.

Si un participante desarrolla síntomas que sugieran una infección por COVID-19, debe programar una prueba de COVID-19 urgente. Deben notificar a su médico del ensayo. Los participantes deben continuar tomando la medicación del ensayo (si se autoadministran) hasta que un miembro del equipo del ensayo les indique que dejen de hacerlo o hasta que sean admitidos en el hospital. Cualquier participante que dé positivo por SARS-CoV-2 deberá completar una evaluación de síntomas de COVID-19 al menos semanalmente durante 4 semanas después del diagnóstico, a menos que esté hospitalizado.

Se realizará una evaluación de seguridad final en persona, de 4 a 6 semanas después del tratamiento final. Se les pedirá a los participantes que devuelvan todos los diarios de medicamentos completos y los contenedores de IMP, si se autoadministran, para la evaluación del cumplimiento en esta visita. A los participantes se les hará una serie de preguntas para identificar cualquier evento adverso adicional o reacción adversa experimentado desde su última evaluación de seguimiento y se tomará una muestra de sangre para un ensayo de anticuerpos totales contra el SARS-CoV2, para detectar casos asintomáticos de infección por COVID-19. En la evaluación final, los pacientes pueden volver a ser evaluados para considerar la inscripción en uno de los otros brazos de la plataforma de prueba PROTECT-V. No está permitido volver a inscribirse en el brazo asignado originalmente.

Los participantes continuarán con el tratamiento asignado hasta que ocurra uno de los siguientes:

1. Ha ocurrido el número requerido de eventos de resultados primarios (para cada intervención)
2. El participante está hospitalizado con COVID-19 (ver 4.10.2.)
3. 28 Días después de un diagnóstico de COVID-19 si no se requiere hospitalización

La duración media anticipada del tratamiento por participante es de 6 meses. Sin embargo, el brazo individual puede concluir mientras algunos participantes están en el ensayo por menos de 6 meses si se observa el número requerido de eventos. Todos los Eventos Adversos y Reacciones Adversas se registrarán en las notas médicas y en la sección correspondiente del formulario de informe del caso. Los eventos adversos graves y las reacciones adversas graves deben informarse al patrocinador.

La niclosamida es un derivado del ácido salicílico y se ha utilizado para tratar infecciones por tenia. El objetivo exacto y el mecanismo de acción son inciertos. Investigadores del Instituto Pasteur de Corea han informado que la niclosamida es uno de los inhibidores del SARS-Cov-2 más potentes aprobados por la FDA en ensayos in vitro con células vero, con una IC50 de 0,28 μM >25 veces mayor que la de la cloroquina y >40 veces mayor que la de remdesivir. Los datos in vitro que indican una potente inhibición de la replicación y la penetración celular del SARS-COV2, junto con la evidencia de que el SARS-COV2 inicialmente se replica predominantemente en el epitelio nasal, sugieren que la niclosamida nasal es la mejor opción como agente profiláctico o para el tratamiento de la etapa inicial de la COVID-19 enfermedad cuando la carga viral es un problema principal. El aclaramiento hepático es el principal mecanismo de eliminación y se prevé una baja biodisponibilidad, por lo que no se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos secundarios (basados ​​en un estudio de fase 1 en voluntarios sanos) son irritación nasal leve, estornudos o secreción nasal. La evaluación farmacocinética (PK) de la población se realizará en los primeros 30 participantes que reciban niclosamida por motivos de seguridad, para excluir la posibilidad improbable de acumulación de niclosamida durante el transcurso del ensayo en pacientes que solo reciben diálisis.

La ciclesonida es un corticosteroide inhalado (ICS) que ha demostrado poseer actividad anti-SARS-CoV-2 in vitro. La ciclesonida inhibe la replicación in vitro del SARS-CoV-2 en células epiteliales bronquiales humanas cultivadas a través de un mecanismo novedoso en la proteína no estructural 15 (NSP-15). Se ha demostrado que los ICS, particularmente en dosis más altas, reducen la expresión de los receptores ACE2 y TMPRSS2, que median la infección de las células epiteliales respiratorias del huésped. También se ha demostrado que los ICS inhiben la producción in vivo de IL-6, una citoquina proinflamatoria clave en COVID-19 y un importante predictor de enfermedad grave y malos resultados. La combinación propuesta de ciclesonida profiláctica inhalada e intranasal brindará una terapia temprana de modificación de la infección que cubrirá todo el epitelio respiratorio, fundamental en las primeras etapas de COVID-19. La ciclesonida y su metabolito activo se metabolizan y excretan por mecanismos hepáticos, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos secundarios pueden incluir tos, broncoespasmo, mal sabor y reacciones en el lugar de aplicación.

Parte 2: Anticuerpos monoclonales y agentes antivirales

El sotrovimab es un anticuerpo monoclonal (mAb) IgG1κ completamente humano derivado del mAb S309 original, un mAb neutralizante potente dirigido contra la proteína de punta del SARS-CoV-2. S309 se une a un epítopo altamente conservado del dominio de unión al receptor (RBD) de proteína espiga de SARS-CoV y SARS-CoV-2 e inhibe la infección por SARS-CoV-2 in vitro. Sotrovimab demuestra una unión de alta afinidad al pico RBD del SARS-CoV-2. COMET-ICE es un estudio de Fase II/III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó sotrovimab como tratamiento para la infección por COVID-19 en pacientes no hospitalizados con alto riesgo de complicaciones médicas de la enfermedad. El criterio principal de valoración, la progresión de la COVID-19 en el día 29, se redujo en un 85 % en comparación con el placebo.

Se seleccionó una dosis única de 500 mg para el estudio en función de los datos de neutralización in vitro, los datos de resistencia in vitro y los datos de PK IV del estudio COMET-ICE [NCT04545060]. No es necesario modificar la dosis en caso de enfermedad renal o hepática. La tasa general de AA en COMET-ICE fue similar en los tratados con sotrovimab en comparación con el placebo. Los efectos secundarios conocidos de sotrovimab son hipersensibilidad y anafilaxia. Se administrará una sola infusión de sotrovimab o placebo al comienzo del estudio. Según la farmacocinética del fármaco, se prevé que la infusión única seguirá siendo eficaz durante aproximadamente 16 semanas.

Se requiere una respuesta ausente o subóptima (resultado del ensayo Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 <400 AU/mL) a la vacunación contra el COVID-19, evaluada al menos 14 días después de la vacuna, para ser elegible para el brazo de sotrovimab de la estudiar. También se incluirán grupos de pacientes adicionales y son aquellos con inmunodeficiencia primaria, cualquier paciente de Hematología u Oncología que actualmente esté recibiendo o haya recibido quimioterapia o que esté inmunocomprometido como resultado de su enfermedad o tratamiento, aquellos con diagnóstico de una enfermedad autoinmune o inflamatoria receptores de inmunosupresión y también receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas.

Además de los componentes centrales de la visita de selección enumerados anteriormente, también se realizará lo siguiente: ECG, muestra de anticuerpos séricos para el ensayo Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2, hemograma completo, perfil de coagulación, función renal y hepática y análisis sérico. prueba de embarazo en mujeres en edad fértil, cociente albúmina:creatinina en orina.

En la visita de infusión del día 1, antes de comenzar la infusión de IMP, se recolectará una muestra de sangre para medir los anticuerpos antidrogas. Las observaciones de rutina deben tomarse antes de la infusión, al final de la infusión y 1 hora después de la infusión y registrarse. Las muestras farmacocinéticas deben tomarse en el plazo de 1 hora después del final de la infusión.

Las consultas telefónicas se realizarán semanalmente durante las primeras 4 semanas, semanas alternas desde la semana 6 a la 24 y luego cada 4 semanas desde la semana 28 a la 36. Las evaluaciones en persona se realizarán durante las semanas 4, 12 y 24 e incluirán la recolección de muestras de sangre para la medición de anticuerpos contra el COVID-19 y el muestreo de farmacocinética.