COVID-19 감염 위험이 있는 환자를 위한 예방 -V (PROTECT-V)

1부: 용도 변경된 약제 흡입 2021년 2월부터 첫 번째 개입인 비강 니클로사마이드와 일치하는 위약으로 시험이 시작되었습니다. 의도된 두 번째 개입은 비강 및 흡입 ciclesonide입니다. 참가자는 두 번째 개입이 도입될 때까지 1:1 비율로 무작위 배정됩니다. 일단 ciclesonide가 도입되면 ciclesonide를 받을 자격이 있는 참가자는 2:2:1:1 비율로 niclosamide, ciclesonide, niclosamide 일치 위약 또는 ciclesonide 일치 위약에 무작위 배정됩니다. 최종 결과는 니클로사마이드, 시클레소나이드 및 위약 사이의 1:1:1 분포이며, 니클로사마이드 일치 위약 및 시클레소니드 일치 위약이 분석을 위해 풀링됩니다.

초기에 투석 환자, 신장 이식 수혜자, 혈관염 또는 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 또는 사구체신염(GN)과 같은 자가면역 신장 질환이 있는 세 명의 취약한 환자 집단이 등록되었습니다. 19 인구통계, 기저 동반질환 또는 이러한 조건에 대한 치료의 결과로 인한 감염이며 부작용의 위험이 매우 높습니다. 또한 이러한 그룹은 백신 접종에 대해 최적이 아닌 반응을 일으키는 것으로 알려져 있습니다.

약 1,500명의 참가자가 활성 치료 또는 위약에 무작위 배정되고 PROTECT 하위 모집단, 연령 및 참여 부위별로 계층화됩니다. 임상시험 등록은 대면 선별 방문과 사전 동의 후 온라인 플랫폼을 통해 이루어집니다. 스크리닝 방문에는 적격성 평가(간 기능 검사 및 COVID-19 PCR 검사 포함), 무작위 배정, 기본 데이터 수집 및 항 SARS-COV-2 항체 검출을 위한 연구 혈청 샘플 수집이 포함됩니다. 시험 방문 종료를 제외한 후속 평가는 일상적으로 수집된 건강 데이터를 활용하여 이메일 또는 전화를 통해 수행되므로 참가자의 부담을 줄이고 COVID-19에 대한 노출을 줄일 수 있습니다. 전화 상담은 1, 2, 3, 4, 6주차에 진행되며, 8주 차부터는 매주 2회 자가 보고가 진행됩니다.

참가자가 약 6주 동안 데이터를 제출하지 않은 경우 후속 조치를 위한 손실을 최소화하기 위해 전화 인터뷰를 위해 현지 연구 팀에서 연락을 취할 것입니다. 연속 6주 이상 참가자를 후속 조치하지 않으면 통신이 복원될 때까지 시험 치료 분배가 중단됩니다. 연속 12주 이상 참가자를 후속 조치하지 않으면 후속 조치 상실로 간주되고 시험 참여가 종료됩니다.

참가자가 COVID-19 감염을 암시하는 증상을 보이는 경우 긴급 COVID-19 검사를 준비해야 합니다. 그들은 시험 의사에게 알려야 합니다. 참가자는 시험 팀 구성원이 중단하도록 조언하거나 병원에 입원할 때까지 시험 약물을 계속 복용해야 합니다(자가 투여 약물인 경우). SARS-CoV-2 양성 판정을 받은 참가자는 입원하지 않는 한 진단 후 4주 동안 적어도 매주 COVID-19 증상 평가를 완료해야 합니다.

최종 치료 후 4-6주 후에 최종 안전성 평가가 직접 실시됩니다. 참가자는 이번 방문에서 순응도 평가를 위해 작성된 모든 투약 일지 및 IMP 용기(자가 투여하는 경우)를 반환하도록 요청받을 것입니다. 참가자는 마지막 후속 평가 이후 경험한 추가 부작용 또는 부작용을 식별하기 위해 일련의 질문을 받게 되며 COVID-19 감염의 무증상 사례를 감지하기 위해 SARS-CoV2 총 항체 분석을 위해 혈액 샘플을 채취합니다. 최종 평가에서 환자는 PROTECT-V 시험 플랫폼의 다른 부문 중 하나에 등록을 고려하기 위해 다시 선별될 수 있습니다. 원래 할당된 암에 재등록하는 것은 허용되지 않습니다.

참가자는 다음 중 하나가 발생할 때까지 할당된 치료를 계속합니다.

1. 필요한 수의 주요 결과 사건이 발생했습니다(각 개입에 대해).
2. 참가자가 COVID-19로 입원한 경우(4.10.2 참조)
3. 입원이 필요하지 않은 경우 COVID-19 진단 후 28일

참가자당 예상 치료 기간 중앙값은 6개월입니다. 그러나 필요한 사건 수가 관찰되는 경우 일부 참가자가 6개월 미만 동안 시험에 있는 동안 개별 부문이 종료될 수 있습니다. 모든 부작용 및 부작용은 의료 노트와 사례 보고서 양식의 해당 섹션에 기록됩니다. 중대한 부작용 및 심각한 부작용은 의뢰자에게 보고해야 합니다.

Niclosamide는 살리실산의 유도체이며 촌충 감염을 치료하는 데 사용되었습니다. 정확한 목표와 행동 메커니즘은 불확실합니다. 한국파스퇴르연구소 연구원들은 베로 세포를 사용한 체외 분석에서 니클로사마이드가 SARS-Cov-2에 대한 가장 강력한 FDA 승인 억제제 중 하나로 보고했으며, IC50은 0.28μM로 클로로퀸보다 25배 이상, 클로로퀸보다 40배 이상 높았습니다. 렘데시비르. SARS-COV2 복제 및 세포 침투의 강력한 억제를 나타내는 시험관 데이터는 SARS-COV2가 처음에 비강 상피에서 주로 복제된다는 증거와 함께 비강 니클로사마이드가 예방제 또는 초기 COVID-19 치료에 가장 적합하다는 것을 시사합니다. 바이러스 부하가 주요 문제인 질병. 간 청소율은 제거를 위한 주요 메커니즘이며 낮은 생체이용률이 예상되므로 신장애 환자에게 용량 조절이 필요하지 않습니다. 부작용(건강한 지원자를 대상으로 한 1상 연구에 근거)은 경미한 비강 자극, 재채기 또는 콧물입니다. 인구 약동학(PK) 평가는 안전 목적으로 니클로사마이드를 받는 처음 30명의 참가자에서 수행되어 투석만 받는 환자에서 시험 과정 동안 니클로사마이드가 축적될 가능성을 배제합니다.

시클레소나이드는 시험관 내 항SARS-CoV-2 활성이 있는 것으로 나타난 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)입니다. 시클레소나이드는 비구조 단백질 15(NSP-15)에 대한 새로운 메커니즘을 통해 배양된 인간 기관지 상피 세포에서 시험관 내 SARS-CoV-2 복제를 억제합니다. 특히 고용량의 ICS는 숙주 호흡기 상피 세포의 감염을 매개하는 ACE2 및 TMPRSS2 수용체의 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다. ICS는 또한 COVID-19의 주요 전 염증성 사이토카인이자 중증 질환 및 불량한 결과의 주요 예측 인자인 IL-6의 생체 내 생성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 제안된 예방적 흡입 및 비강 내 ciclesonide의 조합은 COVID-19의 초기 단계에서 중요한 전체 호흡기 상피를 덮는 조기 감염 수정 요법을 제공할 것입니다. Ciclesonide와 그 활성 대사물은 간 메커니즘에 의해 대사되고 배설되므로 신장애 환자에게 용량 조절이 필요하지 않습니다. 부작용에는 기침, 기관지 경련, 나쁜 맛 및 적용 부위 반응이 포함될 수 있습니다.

파트 2: 단클론항체 및 항바이러스제

Sotrovimab은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 강력한 중화 mAb인 모 mAb S309에서 파생된 완전 인간 IgG1κ 단클론 항체(mAb)입니다. S309는 SARS-CoV 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인(RBD)의 고도로 보존된 에피토프에 결합하고 체외에서 SARS-CoV-2 감염을 억제합니다. Sotrovimab은 SARS-CoV-2 스파이크 RBD에 대한 높은 친화력 결합을 보여줍니다. COMET-ICE는 질병의 의학적 합병증 위험이 높은 입원하지 않은 환자의 COVID-19 감염 치료제로 소트로비맙을 평가한 II/III상 무작위, 이중맹검, 위약 대조 연구입니다. 1차 평가변수인 29일째 COVID-19의 진행은 위약에 비해 85% 감소했습니다.

COMET-ICE [NCT04545060] 연구의 체외 중화 데이터, 체외 내성 데이터 및 IV PK 데이터를 기반으로 연구를 위해 500mg의 단일 용량을 선택했습니다. 신장 또는 간 질환에서 용량 조절이 필요하지 않습니다. COMET-ICE에서 AE의 전체 비율은 위약과 비교하여 소트로비맙으로 치료받은 환자에서 유사했습니다. 소트로비맙의 알려진 부작용은 과민증과 아나필락시스입니다. 연구 시작 시 투여되는 소트로비맙 또는 위약의 단일 주입이 있을 것입니다. 약물의 약동학에 근거하여, 단일 주입으로 약 16주 동안 효능이 유지될 것으로 예측됩니다.

백신 접종 후 최소 14일 후에 평가된 COVID-19 백신 접종에 대한 반응이 없거나 차선책(Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 분석 결과 <400 AU/mL)이 소트로비맙 부문에 적합하려면 공부하다. 추가 환자 그룹도 포함되며 원발성 면역결핍 환자, 현재 화학요법을 받고 있거나 받은 적이 있는 혈액학 또는 종양학 환자, 질병이나 치료의 결과로 면역이 약화된 환자, 자가면역 또는 염증성 질환 진단을 받은 환자입니다. 면역 억제 및 조혈모세포이식을 받는 사람.

이전에 나열된 스크리닝 방문의 핵심 구성 요소 외에도 ECG, Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 분석을 위한 혈청 항체 샘플, 전체 혈구 수, 응고 프로필, 신장 및 간 기능 및 혈청 가임 여성의 임신 검사, 소변 알부민:크레아티닌 비율.

주입 1일차 방문에서 IMP 주입을 시작하기 전에 항약물 항체를 측정하기 위한 혈액 샘플을 수집합니다. 일상적인 관찰은 주입 전, 주입 종료 시 및 주입 후 1시간에 수행하고 기록해야 합니다. 주입 종료 후 1시간 이내에 PK 샘플을 채취합니다.

전화 상담은 처음 4주 동안은 매주, 6주부터 24주까지는 격주로, 28주부터 36주까지는 4주마다 진행됩니다. 직접 평가는 4주, 12주 및 24주 동안 진행되며 COVID-19 항체 및 PK 샘플링 측정을 위한 혈액 샘플 수집이 포함됩니다.