PROfylakse for pasienter med risiko for covid-19-infeksjon -V (PROTECT-V)

Del 1: Inhalerte gjenbrukte midler Forsøket startet med den første intervensjonen, nasal niklosamid og matchet placebo fra februar 2021. Den tiltenkte andre intervensjonen er nasal og inhalert ciclesonid. Deltakerne blir randomisert i forholdet 1:1 inntil den andre intervensjonen introduseres. Når ciclesonid er introdusert, vil deltakere som er kvalifisert for ciclesonid, randomiseres til niklosamid, ciclesonid, niklosamid-matchende placebo eller ciclesonid-matchende placebo i et forhold på 2:2:1:1. Nettoresultatet vil være en fordeling på 1:1:1 mellom niklosamid, ciclesonid og placebo, med niklosamid-matchende placebo og ciclesonid-matchende placebo samlet for analysen.

Tre sårbare pasientpopulasjoner ble registrert innledningsvis: dialysepasienter, nyretransplanterte og de med vaskulitt eller annen autoimmun nyresykdom som systemisk lupus erythematosus (SLE) eller glomerulonefritt (GN) Disse pasientgruppene er kjent for å være spesielt sårbare for covid- 19 infeksjon på grunn av demografi, underliggende komorbiditeter eller som en konsekvens av behandlinger for disse tilstandene, og de har eksepsjonelt høy risiko for uønskede utfall. I tillegg er disse gruppene kjent for å gi suboptimale responser på vaksinasjon.

Omtrent 1500 deltakere vil bli randomisert til aktiv behandling eller placebo, stratifisert etter PROTECT-underpopulasjon, alder og deltakende steder. Påmelding til prøveperioden vil skje via en nettplattform etter informert samtykke med et ansikt til ansikt screeningbesøk. Screeningbesøket vil omfatte vurdering av kvalifisering (som vil inkludere leverfunksjonstester og COVID-19 PCR-test), randomisering, innsamling av grunnlinjedata og innsamling av forskningsserumprøver for å oppdage anti-SARS-COV-2-antistoffer. Påfølgende vurderinger, bortsett fra et personlig avslutning av prøvebesøk, vil bli gjort via e-post eller telefon sammen med bruk av rutinemessige innsamlede helsedata, og dermed redusere byrden for deltakerne, samt redusere deres eksponering for COVID-19. Telefonkonsultasjoner vil bli gjennomført i uke 1, 2, 3, 4 og 6, etterfulgt av to ukentlige egenrapporteringer i uke 8 og utover.

Hvis en deltaker ikke har sendt inn data i en periode på ca. 6 uker, vil de bli kontaktet av det lokale studieteamet for et telefonintervju for å minimere tap for å følge opp. Unnlatelse av å følge opp en deltaker i mer enn 6 påfølgende uker vil stoppe deres prøvebehandlingsdispensasjon til kommunikasjonen er gjenopprettet. Unnlatelse av å følge opp en deltaker i mer enn 12 påfølgende uker vil bli ansett som tap av oppfølging og avslutte deltakelsen i forsøket.

Hvis en deltaker utvikler symptomer som tyder på COVID-19-infeksjon, bør de arrangere en presserende COVID-19-test. De bør varsle prøvelegen. Deltakerne bør fortsette å ta prøvemedisiner (hvis de selvadministrerer medisiner) til de blir bedt om å stoppe av et medlem av prøveteamet eller legges inn på sykehus. Enhver deltaker som tester positivt for SARS-CoV-2 vil bli pålagt å gjennomføre en COVID-19-symptomvurdering minst ukentlig i 4 uker etter diagnosen, med mindre de er innlagt på sykehus.

En endelig sikkerhetsvurdering vil bli utført personlig, 4-6 uker etter avsluttet behandling. Deltakerne vil bli bedt om å returnere alle utfylte medisindagbøker og IMP-beholdere, hvis de er selvadministrerende, for samsvarsvurdering ved dette besøket. Deltakerne vil bli stilt en rekke spørsmål for å identifisere eventuelle ytterligere uønskede hendelser eller bivirkninger som er opplevd siden deres siste oppfølgingsvurdering, og en blodprøve vil bli tatt for en SARS-CoV2 total antistoffanalyse, for å oppdage asymptomatiske tilfeller av COVID-19-infeksjon. Ved den endelige vurderingen kan pasienter screenes på nytt for vurdering av registrering i en av de andre delene av PROTECT-V-utprøvingsplattformen. Det er ikke tillatt å registrere seg på nytt til den opprinnelig tildelte armen.

Deltakerne vil fortsette tildelt behandling til ett av følgende skjer:

1. Det nødvendige antallet av de primære utfallshendelsene har skjedd (for hver intervensjon)
2. Deltakeren er innlagt på sykehus med COVID-19 (se 4.10.2.)
3. 28 dager etter en diagnose av COVID-19 hvis sykehusinnleggelse ikke er nødvendig

Forventet median behandlingsvarighet per deltaker er 6 måneder. Imidlertid kan den enkelte armen konkludere mens noen deltakere er i forsøket i mindre enn 6 måneder hvis det nødvendige antall hendelser blir observert. Alle uønskede hendelser og bivirkninger vil bli registrert i de medisinske notatene og i den aktuelle delen av saksrapportskjemaet. Alvorlige bivirkninger og alvorlige bivirkninger bør rapporteres til sponsor.

Niklosamid er et derivat av salisylsyre og har blitt brukt til å behandle bendelorminfeksjoner. Det nøyaktige målet og virkningsmekanismen er usikker. Forskere ved Institut Pasteur Korea har rapportert niklosamid som en av de mest potente FDA-godkjente hemmere av SARS-Cov-2 i in vitro-analyser ved bruk av vero-celler, med IC50 på 0,28μM >25x høyere enn for klorokin og >40x høyere enn for klorokin. remdesivir. In vitro-data som indikerer kraftig hemming av SARS-COV2-replikasjon og cellulær penetrasjon, sammen med bevis på at SARS-COV2 initialt replikeres hovedsakelig i neseepitelet, antyder at nasalt niklosamid er best egnet som et profylaktisk middel eller for behandling av tidlig stadium av COVID-19 sykdom når virusmengden er et hovedproblem. Leverclearance er den primære eliminasjonsmekanismen og det er forventet lav biotilgjengelighet, derfor er det ikke nødvendig med dosejusteringer for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Bivirkninger (basert på en fase 1-studie med friske frivillige) er mindre neseirritasjon, nysing eller rennende nese. Populasjonsfarmakokinetisk (PK) vurdering vil bli utført hos de første 30 deltakerne som får niklosamid av sikkerhetshensyn, for å utelukke den usannsynlige muligheten for akkumulering av niklosamid i løpet av studien hos pasienter som kun får dialyse.

Ciclesonide er et inhalert kortikosteroid (ICS) som har vist seg å ha in vitro anti-SARS-CoV-2-aktivitet. Ciclesonid hemmer in vitro SARS-CoV-2-replikasjon i dyrkede humane bronkiale epitelceller via en ny mekanisme på ikke-strukturelt protein 15 (NSP-15). ICS, spesielt ved høyere doser, har vist seg å redusere ekspresjonen av ACE2- og TMPRSS2-reseptorer, som medierer infeksjon av vertsrespiratoriske epitelceller. ICS har også vist seg å hemme in vivo-produksjonen av IL-6, et viktig pro-inflammatorisk cytokin i COVID-19 og en viktig prediktor for alvorlig sykdom og dårlige utfall. Den foreslåtte kombinasjonen av profylaktisk inhalert og intranasalt ciclesonid vil gi tidlig infeksjonsmodifiserende behandling som dekker hele respiratoriske epitel, kritisk i de tidlige stadiene av COVID-19. Ciclesonid og dets aktive metabolitt metaboliseres og skilles ut av levermekanismer, derfor er det ikke nødvendig med dosejusteringer for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Bivirkninger kan omfatte hoste, bronkospasme, dårlig smak og reaksjoner på applikasjonsstedet.

Del 2: Monoklonale antistoffer og antivirale midler

Sotrovimab er et fullstendig humant IgG1κ monoklonalt antistoff (mAb) avledet fra parental mAb S309, en potent nøytraliserende mAb rettet mot spikeproteinet til SARS-CoV-2. S309 binder seg til en svært konservert epitop av SARS-CoV og SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domene (RBD) og hemmer SARS-CoV-2 infeksjon in vitro. Sotrovimab viser høy affinitetsbinding til SARS-CoV-2 spike RBD. COMET-ICE er en fase II/III randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som evaluerte sotrovimab som behandling for COVID-19-infeksjon hos ikke-innlagte pasienter med høy risiko for medisinske komplikasjoner av sykdommen. Det primære endepunktet, progresjon av COVID-19 på dag 29, ble redusert med 85 % sammenlignet med placebo.

En enkeltdose på 500 mg ble valgt for studien basert på in vitro-nøytraliseringsdata, in vitro-resistensdata og IV PK-data fra COMET-ICE [NCT04545060]-studien. Ingen doseendring er nødvendig ved nyre- eller leversykdom. Den totale frekvensen av bivirkninger i COMET-ICE var lik hos de som ble behandlet med sotrovimab sammenlignet med placebo. De kjente bivirkningene av sotrovimab er overfølsomhet og anafylaksi. Det vil være en enkelt infusjon av sotrovimab eller placebo gitt i begynnelsen av studien. Basert på farmakokinetikken til legemidlet er det spådd at enkeltinfusjonen vil forbli effektiv i omtrent 16 uker.

En fraværende eller suboptimal respons (Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2-analyseresultat <400 AU/ml) på covid-19-vaksinasjon, vurdert minst 14 dager etter vaksinen, kreves for å være kvalifisert for sotrovimab-armen til studere. Ytterligere pasientgrupper vil også bli inkludert og er de med primær immunsvikt, enhver hematologi- eller onkologipasient som for tiden mottar eller har mottatt kjemoterapi eller som er immunkompromittert som følge av sykdommen eller behandlingen, de med diagnosen en autoimmun eller inflammatorisk sykdom mottar immunsuppresjon og også mottakere av hematopoetiske stamceller.

I tillegg til kjernekomponentene i screeningbesøket som er oppført tidligere, vil følgende også bli utført: EKG, serumantistoffprøve for Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2-analyse, full blodtelling, koagulasjonsprofil, nyre- og leverfunksjon og serum graviditetstest hos kvinner i fertil alder, urinalbumin:kreatinin-forhold.

Ved infusjonsbesøket dag 1, før start av IMP-infusjonen, vil det bli tatt en blodprøve for å måle anti-legemiddelantistoffer. Rutinemessige observasjoner må tas før infusjon, ved slutten av infusjon og 1 time etter infusjon og registreres. PK-prøver tas innen 1 time etter avsluttet infusjon.

Telefonkonsultasjoner vil bli gjennomført ukentlig de første 4 ukene, alternative uker fra uke 6 til 24 og deretter hver 4. uke fra uke 28 til 36. Personvurderinger vil finne sted i uke 4, 12 og 24 og vil inkludere blodprøvetaking for måling av COVID-19-antistoffer og PK-prøvetaking.