PROphylaxie des patients à risque d'infection au COVID-19 -V (PROTECT-V)

Partie 1 : Agents réutilisés inhalés L'essai a commencé avec la première intervention, le niclosamide nasal et un placebo apparié à partir de février 2021. La deuxième intervention prévue est le ciclésonide nasal et inhalé. Les participants sont randomisés selon un ratio 1:1 jusqu'à l'introduction de la deuxième intervention. Une fois le ciclésonide introduit, les participants éligibles au ciclésonide seront randomisés pour recevoir du niclosamide, du ciclésonide, un placebo correspondant au niclosamide ou un placebo correspondant au ciclésonide dans un rapport de 2:2:1:1. Le résultat net sera une distribution 1:1:1 entre le niclosamide, le ciclésonide et le placebo, avec un placebo correspondant au niclosamide et un placebo correspondant au ciclésonide regroupés pour l'analyse.

Trois populations de patients vulnérables ont été recrutées initialement : les patients dialysés, les receveurs de greffe de rein et ceux atteints de vascularite ou d'une autre maladie rénale auto-immune comme le lupus érythémateux disséminé (LES) ou la glomérulonéphrite (GN). Ces groupes de patients sont particulièrement vulnérables au COVID-19. 19 en raison de la démographie, de comorbidités sous-jacentes ou à la suite de traitements pour ces affections, et ils courent un risque exceptionnellement élevé d'effets indésirables. De plus, ces groupes sont connus pour développer des réponses sous-optimales à la vaccination.

Environ 1500 participants seront randomisés pour recevoir un traitement actif ou un placebo, stratifiés par sous-population PROTECT, âge et sites participants. L'inscription à l'essai se fera via une plateforme en ligne après un consentement éclairé avec une visite de dépistage en face à face. La visite de dépistage comprendra une évaluation de l'éligibilité (qui comprendra des tests de la fonction hépatique et un test PCR COVID-19), la randomisation, la collecte de données de base et la collecte d'échantillons de sérum de recherche pour détecter les anticorps anti-SRAS-COV-2. Les évaluations ultérieures, à l'exception d'une visite en personne à la fin de l'essai, seront effectuées par e-mail ou par téléphone en utilisant les données de santé collectées de routine, réduisant ainsi le fardeau pour les participants et réduisant leur exposition au COVID-19. Des consultations téléphoniques seront effectuées aux semaines 1, 2, 3, 4 et 6, suivies de deux auto-rapports hebdomadaires à partir de la semaine 8.

Si un participant n'a pas soumis de données pendant une période d'environ 6 semaines, il sera contacté par l'équipe d'étude locale pour un entretien téléphonique afin de minimiser les pertes de suivi. Le non-suivi d'un participant pendant plus de 6 semaines consécutives interrompra la dispensation du traitement d'essai jusqu'à ce que la communication soit rétablie. Le non-suivi d'un participant pendant plus de 12 semaines consécutives sera considéré comme une perte de suivi et mettra fin à sa participation à l'essai.

Si un participant développe des symptômes évocateurs d'une infection au COVID-19, il doit organiser un test COVID-19 urgent. Ils doivent informer leur médecin traitant. Les participants doivent continuer à prendre les médicaments d'essai (s'ils s'auto-administrent des médicaments) jusqu'à ce qu'un membre de l'équipe d'essai leur conseille d'arrêter ou qu'ils soient admis à l'hôpital. Tout participant testé positif pour le SRAS-CoV-2 devra effectuer une évaluation des symptômes du COVID-19 au moins une fois par semaine pendant 4 semaines après le diagnostic, sauf s'il est hospitalisé.

Une évaluation finale de la sécurité sera effectuée en personne, 4 à 6 semaines après le traitement final. Les participants seront invités à retourner tous les carnets de médicaments remplis et les conteneurs IMP, s'ils s'auto-administrent, pour une évaluation de la conformité lors de cette visite. Les participants se verront poser une série de questions pour identifier tout événement indésirable ou réaction indésirable supplémentaire survenu depuis leur dernière évaluation de suivi et un échantillon de sang sera prélevé pour un test d'anticorps totaux du SRAS-CoV2, afin de détecter les cas asymptomatiques d'infection au COVID-19. Lors de l'évaluation finale, les patients peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage en vue d'un recrutement dans l'un des autres bras de la plateforme d'essai PROTECT-V. Il n'est pas permis de se réinscrire dans le bras assigné à l'origine.

Les participants continueront le traitement attribué jusqu'à ce que l'un des événements suivants se produise :

1. Le nombre requis d'événements de résultats primaires s'est produit (pour chaque intervention)
2. Le participant est hospitalisé avec la COVID-19 (voir 4.10.2.)
3. 28 jours après un diagnostic de COVID-19 si l'hospitalisation n'est pas requise

La durée médiane de traitement prévue par participant est de 6 mois. Cependant, le bras individuel peut conclure alors que certains participants sont dans l'essai depuis moins de 6 mois si le nombre requis d'événements est observé. Tous les événements indésirables et réactions indésirables seront consignés dans les notes médicales et dans la section appropriée du formulaire de rapport de cas. Les événements indésirables graves et les réactions indésirables graves doivent être signalés au promoteur.

Le niclosamide est un dérivé de l'acide salicylique et a été utilisé pour traiter les infections par le ténia. La cible exacte et le mécanisme d'action sont incertains. Des chercheurs de l'Institut Pasteur Corée ont signalé que le niclosamide était l'un des inhibiteurs les plus puissants du SRAS-Cov-2 approuvés par la FDA dans des tests in vitro utilisant des cellules vero, avec une IC50 de 0,28 μM > 25 fois supérieure à celle de la chloroquine et > 40 fois supérieure à celle de remdesivir. Les données in vitro indiquant une inhibition puissante de la réplication et de la pénétration cellulaire du SRAS-COV2, ainsi que des preuves que le SRAS-COV2 se réplique initialement principalement dans l'épithélium nasal, suggèrent que le niclosamide nasal est le mieux placé comme agent prophylactique ou pour le traitement du COVID-19 à un stade précoce maladie lorsque la charge virale est un problème majeur. La clairance hépatique est le principal mécanisme d'élimination et une faible biodisponibilité est anticipée. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Les effets secondaires (basés sur une étude de phase 1 chez des volontaires sains) sont une irritation nasale mineure, des éternuements ou un écoulement nasal. Une évaluation pharmacocinétique (PK) de population sera menée chez les 30 premiers participants recevant du niclosamide à des fins de sécurité, afin d'exclure la possibilité peu probable d'une accumulation de niclosamide au cours de l'essai chez les patients sous dialyse uniquement.

Le ciclésonide est un corticostéroïde inhalé (ICS) qui possède une activité anti-SARS-CoV-2 in vitro. Le ciclésonide inhibe la réplication in vitro du SRAS-CoV-2 dans des cellules épithéliales bronchiques humaines cultivées via un nouveau mécanisme sur la protéine non structurelle 15 (NSP-15). Il a été démontré que les ICS, en particulier à des doses plus élevées, réduisent l'expression des récepteurs ACE2 et TMPRSS2, qui interviennent dans l'infection des cellules épithéliales respiratoires de l'hôte. Il a également été démontré que les CSI inhibent la production in vivo d'IL-6, une cytokine pro-inflammatoire clé dans le COVID-19 et un facteur prédictif majeur de maladie grave et de mauvais résultats. La combinaison proposée de ciclésonide prophylactique inhalé et intranasal fournira une thérapie précoce modifiant l'infection couvrant l'ensemble de l'épithélium respiratoire, critique dans les premiers stades de COVID-19. Le ciclésonide et son métabolite actif sont métabolisés et excrétés par des mécanismes hépatiques. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Les effets indésirables peuvent inclure toux, bronchospasme, mauvais goût et réactions au site d'application.

Partie 2 : Anticorps monoclonaux et agents antiviraux

Le sotrovimab est un anticorps monoclonal (mAb) IgG1κ entièrement humain dérivé du mAb parental S309, un mAb neutralisant puissant dirigé contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. S309 se lie à un épitope hautement conservé du domaine de liaison du récepteur de la protéine de pointe du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2 (RBD) et inhibe l'infection par le SRAS-CoV-2 in vitro. Le sotrovimab démontre une liaison de haute affinité au pic RBD du SRAS-CoV-2. COMET-ICE est une étude de phase II/III randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo qui a évalué le sotrovimab comme traitement de l'infection au COVID-19 chez des patients non hospitalisés à haut risque de complications médicales de la maladie. Le critère d'évaluation principal, la progression du COVID-19 au jour 29, a été réduit de 85 % par rapport au placebo.

Une dose unique de 500 mg a été sélectionnée pour l'étude sur la base des données de neutralisation in vitro, des données de résistance in vitro et des données PK IV de l'étude COMET-ICE [NCT04545060]. Aucune modification de dose n'est nécessaire en cas de maladie rénale ou hépatique. Le taux global d'EI dans COMET-ICE était similaire chez les personnes traitées avec le sotrovimab par rapport au placebo. Les effets secondaires connus du sotrovimab sont l'hypersensibilité et l'anaphylaxie. Il y aura une seule perfusion de sotrovimab ou de placebo administrée au début de l'étude. Sur la base de la pharmacocinétique du médicament, il est prévu que la perfusion unique restera efficace pendant environ 16 semaines.

Une réponse absente ou sous-optimale (résultat du test Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 <400 AU/mL) à la vaccination COVID-19, évaluée au moins 14 jours après le vaccin, est requise pour être éligible au bras sotrovimab du étude. D'autres groupes de patients seront également inclus et sont ceux atteints d'immunodéficience primaire, tout patient en hématologie ou en oncologie qui reçoit actuellement ou a reçu une chimiothérapie ou qui est immunodéprimé en raison de sa maladie ou de son traitement, ceux avec un diagnostic de maladie auto-immune ou inflammatoire recevant une immunosuppression ainsi que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

En plus des éléments essentiels de la visite de dépistage précédemment énumérés, les éléments suivants seront également effectués : ECG, échantillon d'anticorps sériques pour le test Roche Elecsys® Anti-SARS-CoV-2, numération globulaire complète, profil de coagulation, fonction rénale et hépatique et sérum test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, rapport albumine/créatinine urinaire.

Lors de la visite de perfusion du jour 1, avant de commencer la perfusion IMP, un échantillon de sang pour mesurer les anticorps anti-médicament sera prélevé. Des observations de routine doivent être prises avant la perfusion, à la fin de la perfusion et 1 heure après la perfusion et enregistrées. Les échantillons PK doivent être prélevés dans l'heure qui suit la fin de la perfusion.

Des consultations téléphoniques seront effectuées chaque semaine pendant les 4 premières semaines, des semaines alternatives de la semaine 6 à 24 puis toutes les 4 semaines de la semaine 28 à 36. Des évaluations en personne auront lieu au cours des semaines 4, 12 et 24 et comprendront la collecte d'échantillons de sang pour la mesure des anticorps COVID-19 et l'échantillonnage PK.