Neoadjuvante stereotaktische ablative Strahlentherapie bei duktalem Pankreas-Adenokarzinom (ANSR-PDAC)
Eine Pilotstudie zur Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit einer neoadjuvanten stereotaktischen ablativen Strahlentherapie bei duktalem Pankreas-Adenokarzinom
Es wird erwartet, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs (PC) im Jahr 2019 die dritthäufigste Krebstodesursache in Kanada sein wird [1]. Lokalisierter Bauchspeicheldrüsenkrebs kann als resektabler, grenzwertig resektabler oder lokal fortgeschrittener Krebs klassifiziert werden. Bisher bieten eine radikale chirurgische Resektion und eine adjuvante Behandlung die größte Chance auf eine langfristige Krankheitskontrolle und ein Gesamtüberleben [2,3]. Trotz dieser günstigen Gruppe liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei etwa 20 % [4].
Die neoadjuvante Therapie (NAT) bei resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs (RPC) ist für die Behandlung von Borderline-resektablem PC (BRPC) weithin akzeptiert, um die Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion zu erhöhen [4–7]. Allerdings ist NAT für RPC bis heute immer noch ein Diskussionsthema, da es an großen prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien mangelt, die diese Technik mit einer Operation plus adjuvanter Therapie vergleichen.
Die stereotaktische ablative Strahlentherapie (SABR) nutzt moderne Strahlentherapieplanungs- und Zieltechnologien, um präzise größere, ablative Strahlentherapiedosen in 1–8 Fraktionen abzugeben. Die Rolle von SABR in RPC muss noch vollständig geklärt werden. Das typische Ziel der Strahlentherapie im neoadjuvanten Setting ist die Verbesserung der lokalen Kontrolle und die Erhöhung der R0-Resektionsraten. Es bestehen jedoch immer noch Bedenken hinsichtlich des Zeitpunkts der Operation nach SABR und jede Implementierung sollte auf Sicherheit geprüft werden.
Behandlungen verändern den Tumor von Natur aus und können immunmodulatorische Wirkungen haben. SABR hat antineoplastische Wirkungen sowohl direkt auf den Tumor als auch durch seine Wechselwirkungen mit dem Immunsystem. Man geht davon aus, dass SABR neben der direkten DNA-Schädigung auch das T-Zell-Priming sowie die Antigenproduktion und -präsentation steigert. Das dichte, kollagenreiche Stroma von Bauchspeicheldrüsenkrebs verhindert, dass Patienten die gleichen Vorteile der Checkpoint-Hemmung erhalten, die bei anderen Krebsarten erzielt wurden.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Ziele: Die Hauptziele dieser Studie sind die Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit neoadjuvanter SABR-Patienten mit chirurgischem PC. Dieser Vorschlag soll insbesondere die korrelativen Wissenschaften stärken, die Gewebeproben vor und nach der Behandlung sowie serielle Plasmaproben bewerten, um die immunmodulatorischen Wirkungen von neoadjuvantem SABR zu bewerten.
Population: Es werden Patienten mit im Vorfeld resektablem Adenokarzinom des Pankreas (RPC) mit der Absicht, direkt zu einer kurativen Operation überzugehen, oder Patienten mit grenzwertig resektablem Adenokarzinom des Pankreas (BRPC) mit einem Plan für eine neoadjuvante FOLFIRINOX-Chemotherapie mit der Hoffnung, dann zu einer kurativen chirurgischen Resektion überzugehen, erfasst.
Ziele und Endpunkte: Das Hauptziel besteht darin, die Sicherheit und Durchführbarkeit einer neoadjuvanten SABR bei Patienten mit PC zu bestimmen. Zu den sekundären Zielen gehören (1) die Bestimmung der Tumorperfusion mit seriellen dynamischen kontrastverstärkten CT-Bildgebungsstudien; (2) Auswertung serieller peripherer Blutproben auf Veränderungen bei Entzündungsmarkern oder Immunaktivierung mithilfe der plasmabasierten Proteomikplattform von O-link; (3) T-Zell-Rezeptor (TCR)-Sequenzierung aus RNA, die aus dem Buffy Coat aus seriellen Vollblutproben isoliert wurde; (4) Digitales räumliches Profiling an FFPE-Proben aus Biopsiegewebe vor der Behandlung und chirurgischen Resektionsproben nach der Behandlung, um die CD3-, CD8-, PD-L1-Expression und andere Marker der Immunmodulation zu untersuchen; (5) Die RNA-Sequenzierung (RNA-Seq) wird an Proben vor und nach der Behandlung durchgeführt, um das Genexpressionsprofil in bestimmten Bereichen der Tumorumgebung zu untersuchen. (6) Untersuchung des Einflusses von SABR auf klassische Biomarker wie CEA und CA19-9.
Methodik: Upfront-RPC (n=10) und BRPC (n=20) mit der Erwartung, dass etwa 10 Teilnehmer während der Studie neoadjuvantes SABR erhalten.
Bildgebende Untersuchungen: Patienten in beiden Armen erhalten vor der SABR sowohl einen Hybrid-PET/MRT-Scan als auch einen dynamischen kontrastverstärkten (DCE-CT) Scan, um Regionen mit hohem Stoffwechsel zu definieren (mittels 18F-FDG-PET) und die gesamte Tumorgrenze zu definieren (mittels MRT) und zur Definition grundlegender Perfusionsparameter wie Blutfluss, Blutvolumen, Permeabilitätsoberfläche und mittlere Transitzeit (mittels DCE-CT). Diese Informationen werden verwendet, um Regionen zu definieren, die hohe Strahlentherapiedosen erhalten. Diese Patienten erhalten außerdem sechs Stunden nach der ersten von drei Strahlenbehandlungen und vier Wochen nach der SABR (vor der Operation) einen DCE-CT-Scan, um Veränderungen im Blutfluss zu untersuchen.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Stewart Gaede
- Telefonnummer: 5196858605
- E-Mail: stewart.gaede@lhsc.on.ca
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Danielle Porplycia
- Telefonnummer: 5196858600
- E-Mail: danielle.porplycia@lhsc.on.ca
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien (beide Arme):
- Alter: 18 Jahre oder älter
- Kann eine Einverständniserklärung abgeben
- Histologisch bestätigter primärer Bauchspeicheldrüsenkrebs oder bereit, sich einer endoskopischen Ultraschalluntersuchung (EUS) mit synchroner Platzierung von Referenzmarkern und Biopsie zu unterziehen
- Kein Hinweis auf Fernmetastasen (M0)
- Medizinisch geeignet für eine chirurgische Resektion
- Lebenserwartung >6 Monate
- Ausreichende Nierenfunktion, um Kontrastmittel für die Bildgebung zu vertragen
- ECOG-Leistungsstatus 0–2 Einschlusskriterien (Arm 1)
- Im Vorfeld resektabler Bauchspeicheldrüsenkrebs
- Kein Hinweis auf eine Lymphknotenerkrankung (N0)
- Es ist angebracht, sich innerhalb von 4–6 Wochen nach der Registrierung einer Pankreatikoduodenektomie zu unterziehen
Einschlusskriterien (Arm 2)
- Borderline resektabler oder im Vorfeld resektabler Bauchspeicheldrüsenkrebs
- Planen Sie eine chirurgische Resektion unabhängig von der biochemischen oder radiologischen Reaktion auf SABR
Ausschlusskriterien (beide Arme):
- Schwerwiegende medizinische Komorbiditäten oder andere Kontraindikationen für eine Strahlentherapie oder Operation
- Grobe Erkrankung des Zwölffingerdarms oder des Magens
- Es können keine Referenzmarken platziert werden.
- Wiederkehrender Bauchspeicheldrüsenkrebs
- Vorherige Bestrahlung des Abdomens jederzeit möglich
- Unfähigkeit, an der gesamten Strahlentherapie, Operation oder Nachuntersuchungen teilzunehmen
- Kontrastallergie
- Schwangere oder stillende Frauen
Ausschlusskriterien (Arm 1):
- Erhalt einer neoadjuvanten Systemtherapie, einer zytotoxischen Standardtherapie oder einer experimentellen Therapie
Ausschlusskriterien (Arm 2):
- Erhöhte Bilirubin- oder Leberenzymwerte gelten als Kontraindikation für eine Irinotecan-Chemotherapie, es sei denn, es ist ein Eingriff zur Verbesserung der Leberfunktion geplant
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Resektables duktales Pankreas-Adenokarzinom (PDAC)
10 resektable PDAC-Patienten erhalten eine Hybrid-PET/MRT vor der SABR und eine DCE-CT vor der SABR, 6 Stunden nach der ersten SABR-Fraktion und 4 Wochen nach der letzten SABR-Fraktion (vor der Operation).
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Die Patienten erhalten 27–30 Gy in 3 Fraktionen zum Planungszielvolumen (PTV) mit einer gleichzeitigen Steigerung der metabolisch aktiven Bereiche des Bruttotumorvolumens (GTV) vor Ort auf maximal 45 Gy.
Die Patienten werden jeden zweiten Tag behandelt.
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Experimental: Borderline-resektables duktales Pankreas-Adenokarzinom (PDAC)
20 Borderline-resektable PDAC-Patienten erhalten vor der neoadjuvanten Chemotherapie einen DCE-CT-Scan, nach der neoadjuvanten Chemotherapie und vor SABR ein PET/MRT und DCE-CT, 6 Stunden nach der ersten SABR-Fraktion und 4 Wochen nach der letzten eine DCE-CT Anteil von SABR (vor der Operation)
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Die Patienten erhalten 27–30 Gy in 3 Fraktionen zum Planungszielvolumen (PTV) mit einer gleichzeitigen Steigerung der metabolisch aktiven Bereiche des Bruttotumorvolumens (GTV) vor Ort auf maximal 45 Gy.
Die Patienten werden jeden zweiten Tag behandelt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Toxizität von neoadjuvantem SABR
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Patienten werden während ihrer Nachuntersuchungen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 auf Toxizität untersucht
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2 Jahre
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Lebensqualität (QOL)
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Lebensqualität wird mithilfe der Functional Assessment of Cancer Therapy for Hepatobiliary and Pancreatic Subscale (FACT-Hep HCS) gemessen.
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2 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung der Tumordurchblutung, beurteilt durch dynamische kontrastverstärkte CT-Bildgebung
Zeitfenster: <2 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie (nur Arm 2)
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Mithilfe der dynamisch kontrastverstärkten CT-Bildgebung wird der Tumorblutfluss (ml^-1) innerhalb von 2 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie berechnet und die Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert berechnet
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<2 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie (nur Arm 2)
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Veränderung der Tumordurchblutung, beurteilt durch dynamische kontrastverstärkte CT-Bildgebung
Zeitfenster: <6 Stunden nach der ersten Fraktion der Strahlentherapie (nur Arm 1)
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Mithilfe der dynamisch kontrastverstärkten CT-Bildgebung wird der Tumorblutfluss (ml^-1) innerhalb von 6 Stunden nach der ersten Fraktion der Strahlentherapie berechnet und die Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert berechnet
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<6 Stunden nach der ersten Fraktion der Strahlentherapie (nur Arm 1)
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Veränderung der Tumordurchblutung, beurteilt durch dynamische kontrastverstärkte CT-Bildgebung
Zeitfenster: <6 Stunden nach der ersten Fraktion der Strahlentherapie (nur Arm 2)
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Mithilfe der dynamischen kontrastverstärkten CT-Bildgebung wird der Tumorblutfluss (ml^-1) innerhalb von 6 Stunden nach der ersten Fraktion der Strahlentherapie berechnet und die Veränderung im Vergleich zu der nach der Chemotherapie berechnet
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<6 Stunden nach der ersten Fraktion der Strahlentherapie (nur Arm 2)
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Veränderung der Tumordurchblutung, beurteilt durch dynamische kontrastverstärkte CT-Bildgebung
Zeitfenster: 2–4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung (nur Arm 1)
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Mithilfe der dynamisch kontrastverstärkten CT-Bildgebung wird der Tumorblutfluss (ml^-1) innerhalb von 2–4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie berechnet und die Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert berechnet
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2–4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung (nur Arm 1)
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Veränderung der Tumordurchblutung, beurteilt durch dynamische kontrastverstärkte CT-Bildgebung
Zeitfenster: 2–4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung (nur Arm 2)
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Mithilfe der dynamisch kontrastverstärkten CT-Bildgebung wird der Tumorblutfluss (ml^-1) 2–4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie berechnet und die Veränderung im Vergleich zu der nach der Chemotherapie berechnet
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2–4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung (nur Arm 2)
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Vorhersagewert bildgebender Biomarker für die Stoffwechselaufnahme von Tumoren
Zeitfenster: 2 Jahre
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Vorhersagewert von 18F-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose-fluordesoxyglucose (FDG)-PET-Bildgebungsbiomarkern im Vergleich zum pathologischen Ergebnis (vollständiges Ansprechen oder unvollständiges Ansprechen auf die Behandlung).
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2 Jahre
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Wiederauftreten des Tumors
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Zeit bis zum Lokalrezidiv, Regionalrezidiv und Fernrezidiv der Krankheit wird gemessen
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2 Jahre
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Änderung der Expression des Krebsantigens (CA) 19-9
Zeitfenster: 2 Jahre
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Veränderung von CA19-9 in Blutproben, die vor und nach der Strahlentherapie entnommen wurden
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2 Jahre
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Veränderung der Expression des karzinoembryonalen Antigens (CEA).
Zeitfenster: 2 Jahre
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Veränderung des CEA, festgestellt in Blutproben, die vor und nach der Strahlentherapie entnommen wurden
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2 Jahre
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Nachweis von CD8+ T-Zellen
Zeitfenster: 2 Jahre
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Periphere Blutproben werden mithilfe einer plasmabasierten Proteomikplattform ausgewertet, um T-Zellen nach einer Strahlentherapie zu erkennen und periphere Marker der Tumorimmunität zu untersuchen
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2 Jahre
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Veränderungen der Marker der Immunexpression (CD3)
Zeitfenster: 2 Jahre
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FFPE-Proben aus Biopsiegewebe vor der Behandlung und chirurgischen Resektionsproben nach der Behandlung zur Untersuchung der CD3-Expression
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2 Jahre
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Veränderungen der Marker der Immunexpression (CD8)
Zeitfenster: 2 Jahre
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FFPE-Proben aus Biopsiegewebe vor der Behandlung und Proben aus chirurgischen Resektionen nach der Behandlung zur Untersuchung der CD8-Expression
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2 Jahre
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Veränderungen der Marker der Immunexpression (PD-L1)
Zeitfenster: 2 Jahre
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FFPE-Proben aus Biopsiegewebe vor der Behandlung und chirurgischen Resektionsproben nach der Behandlung zur Untersuchung der PD-L1-Expression
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2 Jahre
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Downstaging-Rate (Arm 2)
Zeitfenster: 2-4 Wochen nach SABR
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Patienten in Arm 2 werden erneut auf eine chirurgische Resektion untersucht.
Das Verhältnis der Anzahl der Patienten, die sich einer Operation unterziehen, zur Gesamtzahl der Patienten, die neoadjuvantes FOLFIRINOX + SABR erhalten, wird ermittelt und über die anschließende Therapie entschieden.
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2-4 Wochen nach SABR
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Negative Margenresektionsrate
Zeitfenster: Unmittelbar nach der Operation
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Patienten in Arm 1 (rPC) werden untersucht, um sicherzustellen, dass sie für die Operation fit bleiben.
Es wird die R0- vs. R1-Resektion bestimmt und über die anschließende Therapie entschieden.
Die R0- vs. R1-Resektion wird auch für Arm-2-Patienten (BRCP) bestimmt, die eine Resektion erhalten, und über die anschließende Therapie wird entschieden.
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Unmittelbar nach der Operation
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Echte pathologische vollständige Reaktion (PCR)
Zeitfenster: 2 Jahre
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Für beide Arme werden diejenigen, die nach der chirurgischen Resektion keinen lebensfähigen Tumor aufweisen (z. B. ein pathologisches Komplettansprechen [pCR]), als Patienten mit einem Komplettansprechen, geteilt durch die Gesamtzahl der Patienten, die sich einer Resektion unterziehen, gemeldet, mit a 95 %-Konfidenzintervall (KI).
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2 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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