Palbociclib in Kombination mit Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie (RELPALL2)

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen eine Diagnose von akuter lymphoblastischer Leukämie haben und die Krankheit mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. rezidiviert oder refraktär gegenüber einer Chemotherapie, definiert durch ≥ 5 % leukämische Blasten im Knochenmark oder durch Durchflusszytometrie bestätigte leukämische Blasten im peripheren Blut
   2. Rückfall nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)
   3. Die Probanden müssen eine histologische, morphologische oder durchflusszytometrische Überprüfung der Malignität beim Rezidiv gehabt haben

2. Vorbehandlung:

   1. Probanden, die während der Standard-ALL-Erhaltungschemotherapie einen Rückfall erleiden, müssen vor der Aufnahme in diese Studie keine Wartezeit einhalten.
   2. Probanden, die unter einer anderen Therapie als der Standard-ALL-Erhaltungstherapie einen Rückfall erleiden, müssen sich vor Eintritt in diese Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Antikrebstherapien erholt haben, definiert als Auflösung aller dieser Toxizitäten auf ≤ Grad 2 oder niedriger gemäß den Einschluss-/Ausschlusskriterien .
   3. Seit Abschluss der zytotoxischen Therapie müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, mit Ausnahme der Standard-Erhaltungstherapie und Steroide.
   4. Seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen, bei denen Nebenwirkungen bekanntermaßen länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum vor der Aufnahme über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist.
   5. Seit einer vorangegangenen Therapie, die einen monoklonalen Antikörper enthielt, mit Ausnahme von Blinatumomab, müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein. Die Probanden müssen seit mindestens 7 Tagen ohne Blinatumomab-Infusion gewesen sein und alle arzneimittelbedingten Toxizitäten müssen auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen sein, wie in den Einschluss-/Ausschlusskriterien beschrieben.
   6. Seit der CAR-T-Zelltherapie müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
   7. Seit der Knochenmarktransplantation sind mindestens 90 Tage vergangen und der Teilnehmer ist für > 2 Wochen ohne Immunsuppression, falls zutreffend ohne Anzeichen einer aktiven GVHD.
   8. Seit dem lokalen XRT (kleiner Port) müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein; ≥ 3 Monate müssen vergangen sein, wenn zuvor eine kraniale oder kraniospinale XRT erhalten wurde, wenn ≥ 50 % des Beckens bestrahlt wurden oder wenn ein TBI erhalten wurde; ≥ 6 Wochen müssen vergangen sein, wenn eine andere umfangreiche Knochenmarksbestrahlung durchgeführt wurde.
3. Die Teilnehmer müssen < 25 Jahre alt sein.
4. Karnofsky- oder Lansky-Performance-Score ist > 50 % (entspricht einem ECOG-Score von < 2). Der Lansky-Leistungsscore sollte für Teilnehmer < 16 Jahre und der Karnofsky-Leistungsscore für Teilnehmer ≥ 16 Jahre verwendet werden (siehe Anhang D). Personen, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

5. Angemessene Nierenfunktion, definiert als glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min/1,73 m2 oder Serumkreatinin basierend auf dem Alter wie folgt:

   Max. Serumkreatin (mg/dl) Alter (Jahre) Männlich Weiblich < 6 Monate 0,4 0,4 ​​6 Monate bis < 1 Jahr 0,5 0,5 1 bis < 2 Jahre 0,6 0,6 2 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1 1 10 to < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4 > 16 Jahre 1,7 1,4

6. Angemessene Leberfunktion definiert als

   1. Gesamtbilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter und
   2. ALT < 3 x ULN für das Alter, es sei denn, die Erhöhung ist auf eine leukämische Infiltration zurückzuführen
7. Angemessene Herzfunktion, definiert als Verkürzungsfraktion von > 27 % oder Ejektionsfraktion > 45 %.

8. Ausreichende Lungenfunktion definiert als

   1. Kein Hinweis auf Dyspnoe in Ruhe, keine Belastungsintoleranz und eine Pulsoximetrie > 94 %.
   2. Kein Hinweis auf akute Lungeninfiltrate im Thorax-Röntgenbild

9. Angemessene Funktion des Zentralnervensystems (ZNS), definiert als

   1. Personen mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie zugelassene Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind. Benzodiazepine und Gabapentin sind akzeptabel.
   2. ZNS-Toxizität < Grad 2
10. Angemessene Funktion des peripheren Nervensystems (PNS), definiert als PNS-Toxizität < Grad 2

Ausschlusskriterien:

1. Extramedullärer Krankheitsstatus: Personen mit isolierter ZNS-Erkrankung oder isolierter Hodenerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.
2. Gleichzeitige Chemotherapie oder zielgerichtete Antikrebsmittel, außer intrathekaler Therapie.
3. Patienten, die zuvor Bortezomib oder andere Proteasom-Inhibitoren erhalten haben, die während der Verabreichung des Inhibitors nicht angesprochen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Probanden, die angesprochen haben, aber einen anschließenden Rückfall hatten, sind teilnahmeberechtigt.
4. Patienten, die zuvor Palbociclib oder andere CDK4/6-Inhibitoren erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Proband mit gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Bewertung der Sicherheit und/oder Wirksamkeit beeinträchtigen können.
6. Personen mit einer aktiven, unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Bekannte HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv) oder C (definiert als Hepatitis-C-Antikörper-positiv).
8. Schwanger oder stillend (weibliche Teilnehmerin im gebärfähigen Alter muss einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben, der innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung erforderlich ist).
9. Männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
10. Kumulierte Anthrazykline dürfen nach Abschluss der protokollgemäßen Behandlung 450 mg/m2 Doxorubicin-Äquivalente nicht überschreiten. Daher dürfen die kumulativen Anthrazykline bei Studienteilnehmern, die einen Kurs nach dem Protokoll erhalten, 400 mg/m2 Doxorubicin-Äquivalente zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht überschreiten (≤ 200 mg/m2 Doxorubicin-Äquivalente bei Studienteilnehmern mit vorheriger Strahlentherapie des Mediastinums).
11. Unfähigkeit oder Unwilligkeit oder Forschungsteilnehmer oder Erziehungsberechtigter/Vertreter, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.